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BFCNs是一個(gè)獨(dú)特的神經(jīng)元群，為大腦皮層、海馬和杏仁核提供膽堿能神經(jīng)支配的主要來源，直接參與注意力和記憶的調(diào)節(jié)回路，并在認(rèn)知功能相關(guān)信息的處理中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

在衰老過程和AD中，基底前腦膽堿能神經(jīng)元功能障礙或退化是多種神經(jīng)疾病

（帕金森?。≒D）、精神分裂癥、AD）的驅(qū)動(dòng)因素。Ch4-BFCNs的表達(dá)與PD患者輕度認(rèn)知損害之間存在著很強(qiáng)的相關(guān)性；組胺H1受體（H1R）的BFCNs表達(dá)降低與精神分裂癥患者感覺運(yùn)動(dòng)門控缺陷、社交障礙和無快感樣行為等有關(guān)；膽堿能回路易受非病理性年齡相關(guān)性氧化和炎癥應(yīng)激的影響，90%的家族性AD病例中檢測出BFCNs神經(jīng)元丟失。

目前尚不清楚導(dǎo)致BFCNs退化的原因。已經(jīng)提出的幾個(gè)假說定義了DS和AD中b退行FCBNs性變的機(jī)制，包括乙酰膽堿、Aβ、tau蛋白和炎癥和逆行轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制（圖1）。然而，它們在BFCNs中的作用仍缺乏有力證據(jù)。

圖1BFCN變性的假定機(jī)制

AD模型的影像學(xué)研究表明pTau和淀粉樣β在某些大腦區(qū)域的累積，反映了局部神經(jīng)的脆弱性，這種脆弱性會(huì)隨著時(shí)間的推移而擴(kuò)散。

最近來自腦脊液（CSF）和MRI數(shù)據(jù)表明，CSF中pTau/Aβ比率與神經(jīng)變性有關(guān)；一項(xiàng)長期針對AD生物標(biāo)志物皮質(zhì)-唐氏綜合征（ABC-DS）的縱向研究通過PET成像，在背側(cè)和腹側(cè)紋狀體中發(fā)現(xiàn)了早期和顯著的Aβ保留模式，除紋狀體外，Aβ在DS中的皮質(zhì)滯留到AD發(fā)病時(shí)也具有相同的模式。

DS的小鼠模型可以實(shí)現(xiàn)在人類中不可行的實(shí)驗(yàn)方法，例如在管制環(huán)境中研究疾病進(jìn)展、干預(yù)試驗(yàn)、驗(yàn)證成像結(jié)果，還可以進(jìn)行Hsa21特異性DS基因的基因-基因相互作用研究。

絕大多數(shù)關(guān)于DS的衰老和AD的研究都是在Ts65Dn小鼠上進(jìn)行的，但Ts65Dn模型作為年齡相關(guān)的AD病理模型具有遺傳局限性。Ts3Yey小鼠與Ts65Dn小鼠具有相似的腦形態(tài)，可以證實(shí)行為和形態(tài)表型的遺傳基礎(chǔ)。

鑒于小鼠模型的缺陷，有必要對DS患者的人體細(xì)胞進(jìn)行分析，使其具有Hsa21的完全三體性。基于小鼠模型的治療靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)失敗，從成人體細(xì)胞類型中產(chǎn)生iPSCs，為獲得具有特定遺傳和非遺傳疾病的iPSCs奠定了基礎(chǔ)。

圖2人干細(xì)胞衍生BFCNs

用iPSCsinDS和AD對BFCNs進(jìn)行建模方面的工作很少，T21-iPSC衍生的皮層神經(jīng)元表現(xiàn)出突觸前活動(dòng)受損，以及對氧化應(yīng)激的代償反應(yīng)，可以作為模型來研究AD和DS中的神經(jīng)元受損機(jī)制。從iPSCs中提取BFCNs的策略表明，使用等基因iPSCs可以幫助確定功能障礙、衰老以及細(xì)胞的退化的機(jī)制，以揭示DS和DS-AD中BFCN退化的分子特征和信號通路。

iPSC模型的優(yōu)點(diǎn)是能夠保留人類遺傳背景。利用hPSCs建立神經(jīng)退行性疾病模型時(shí)，產(chǎn)生能反映hPSCs來源的神經(jīng)元是必不可少的。這些研究結(jié)果有可能為了解DS、AD、PD、肌萎縮側(cè)索硬化癥中BFCNs的脆弱性提供有效信息。