Cell：挑戰(zhàn)主流認(rèn)知！研究人員發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥新作用原理
本文為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)原創(chuàng)，作者：Yun導(dǎo)言：最近，有研究人員在《Cell》期刊上發(fā)表了的論文，挑戰(zhàn)了關(guān)于抗抑郁藥作用的主流觀點(diǎn)。
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據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計數(shù)據(jù)，全球約有3億多人患有抑郁癥。2019年調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，中國抑郁障礙終身患病率達(dá)6.8%，約有9500萬患者，而這其中，青少年抑郁癥超50%，高中生占40%。 日前，國家衛(wèi)健委發(fā)布《探索抑郁癥防治特色服務(wù)工作方案》。到2022年，公眾對抑郁癥防治知識的知曉率達(dá)80%，抑郁癥就診率在現(xiàn)有基礎(chǔ)上提升50%。最近，有研究人員在《Cell》期刊上發(fā)表了題為“Antidepressant drugs act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors”的論文。新研究的發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了關(guān)于抗抑郁藥作用的主流觀點(diǎn)。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和其他傳統(tǒng)抗抑郁藥的作用被認(rèn)為是基于它們增加了突觸中5-羥色胺和去甲腎上腺素的水平，而氯胺酮，一種新的速效抗抑郁藥，被認(rèn)為是通過抑制神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸受體發(fā)揮作用的。
神經(jīng)營養(yǎng)因子調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和可塑性。盡管所有抗抑郁藥都會增加大腦中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的數(shù)量和信號傳導(dǎo)，但迄今為止，該藥物被認(rèn)為是通過5-羥色胺（又名血清素）或谷氨酸受體間接作用于BDNF的。最新在《細(xì)胞》雜志上的新研究表明，抗抑郁藥可直接與BDNF受體TrkB結(jié)合。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了5-羥色胺或谷氨酸受體在抗抑郁藥中的主要作用。這項(xiàng)由神經(jīng)科學(xué)中心和赫爾辛基大學(xué)物理系共同領(lǐng)導(dǎo)的國際研究，研究不同藥物類別的抗抑郁藥與TrkB受體的結(jié)合，包括氟西汀（一種SSRI）、丙咪嗪（一種三環(huán)抗抑郁藥）和速效氯胺酮。“我們發(fā)現(xiàn)所有抗抑郁藥都通過與TrkB受體結(jié)合來增強(qiáng)BDNF信號傳導(dǎo)。該信號傳導(dǎo)是我們實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭锌挂钟羲幍募?xì)胞和行為效應(yīng)所必需的。因此，抗抑郁藥對可塑性的影響不需要增加血清素水平或抑制谷氨酸受體。”該研究的主要研究者表示。分子建模有助于定位抗抑郁藥的結(jié)合位點(diǎn)在赫爾辛基大學(xué)物理系Ilpo Vattulainen教授的研究小組中，通過分子模型確定了抗抑郁藥在TrkB跨膜區(qū)的結(jié)合位點(diǎn)，。生化結(jié)合研究和TrkB受體中引入的突變證實(shí)了該位點(diǎn)。分子建模還表明，TrkB的結(jié)構(gòu)對細(xì)胞膜的膽固醇濃度敏感。TrkB在富含膽固醇的膜區(qū)（如突觸膜）中被置換。“藥物結(jié)合穩(wěn)定了由兩個TrkB受體組成的二聚體結(jié)構(gòu)，抑制了TrkB受體的置換并增加了它們在突觸細(xì)胞膜中的數(shù)量，從而增強(qiáng)了BDNF的作用。這就是說，這種藥物不能直接激活TrkB。相反，它們使受體對BDNF的作用敏感。”Castrén解釋說。除了與抗抑郁藥作用有關(guān)的發(fā)現(xiàn)外，該研究還產(chǎn)生了大量有關(guān)生長因子受體結(jié)構(gòu)和功能的新信息。用作麻醉劑的氯胺酮正越來越多地用作抗抑郁藥，研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)，慢效SSRIs和速效氯胺酮均通過與TrkB中的同一位點(diǎn)結(jié)合而起作用。SSRI藥物與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)合比與TrkB的結(jié)合更為強(qiáng)烈，但氯胺酮與谷氨酸受體和TrkB的結(jié)合在相似的藥物濃度下發(fā)生。“先前的研究表明，在SSRI治療中，藥物逐漸達(dá)到與TrkB受體結(jié)合所需的高濃度，而作為鼻噴霧的氯胺酮和七氯胺酮，則在幾分鐘內(nèi)達(dá)到快速結(jié)合所需的水平。SSRIs和氯胺酮起效的差異可能是由于它們在大腦中達(dá)到與TrkB受體結(jié)合所需的濃度不同而引起的?！盋astrén說。【1】https://medicalxpress.com/news/2021-02-uncover-effects-antidepressants.html【2】https://www.pnas.org/content/118/8/e2012469118
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