一、疾病概述
多巴反應(yīng)性肌張力障礙(dopa-responsive dystonia，DRD)是一組少見的兼具臨床表現(xiàn)和遺傳學(xué)上異質(zhì)性的運動障礙性疾病。發(fā)病率為0.5～1/100萬。DRD是屬于可以治療的疾病。多于兒童期和青少年期發(fā)病。本病首次報道于1969年（Coleman等）。文獻上所用的名稱有多種，1976年，日本學(xué)者Scgawa首次系統(tǒng)描述該病，將其定義為有別于其他運動障礙性疾病的獨立性疾病，并命名為伴有明顯日間波動的遺傳性進展性肌張力障礙(hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation，HPD)，又名Segawa綜合征[1]。1988年，美國學(xué)者Nygaard系統(tǒng)總結(jié)了一組患者的發(fā)病特點并正式命名該病為DRD0[2]。按照遺傳方式的不同，可分為：①常染色體顯性遺傳(autosomal dominant，AD)，呈性別相關(guān)不全外顯，其致病基因為定位于14q22.1- q22.2上的GCHl基因，該基因編碼GTP環(huán)化水解酶I(GTP cyclohydrolasel，GTPCHI)。GCHl基因有較高的自發(fā)突變率。目前為止已發(fā)現(xiàn)GCH1基因編碼區(qū)的100多種突變，包括錯義突變、無義突變、剪切點突變、缺失和插入突變等。為最常見的DRD類型。②常染色體隱性遺傳：其致病基因為編碼酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase，TH)的TH基因。另外，2001年Bomafe L等發(fā)現(xiàn)墨蝶呤還原酶基因(sepiapterin reductase gene，SPR)的突變亦可引起常染色體隱性遺傳性多巴反應(yīng)性的肌張力障礙。生化改變主要是腦脊液中高香草酸減少和四氫生物蝶呤減少，說明黑質(zhì)一紋狀體的多巴胺系統(tǒng)有異常，及多巴胺的傳遞功能異常。在無癥狀攜帶者的腦脊液中高香草酸和生物蝶呤也減少。提示病兒和攜帶者都有黑質(zhì)一紋狀體重的多巴胺減少。多巴是由酪氨酸合成的，此過程的限速酶是酪氨酸羥化酶；而四氫生物蝶呤是酪氨酸羥化酶的輔酶，其減少則酪氨酸的羥化作用下降，生成多巴減少，從而引起突觸傳遞異常和運動障礙。有學(xué)者檢測DRD患者腦脊液中高香草酸及生物蝶呤新蝶呤含量，發(fā)現(xiàn)兩者水平均低于正常，正電子發(fā)射斷層掃描( PET)檢查發(fā)現(xiàn)紋狀體埔F～dopa攝取量正常，提示該病鄉(xiāng)巴脫羧酶及多巴胺受體是正常的，故持續(xù)給予少量外源性多巴制劑可彌補多巴胺不足，緩解癥狀。病理研究證實黑質(zhì)一紋狀體的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目正常，黑質(zhì)中酪氨酸羥化 酶的蛋白質(zhì)含量及其免疫反應(yīng)正常；紋狀體未見包涵體或膠質(zhì)細(xì)胞增生，未見變性反應(yīng)。與帕金森病有本質(zhì)區(qū)別[3-5]。
二、臨床特征
臨床表現(xiàn)因發(fā)病年齡不同而不同，同時也表現(xiàn)出年齡相關(guān)性變異。起病年齡平均為6歲，最小為新16歲以上，甚至成人。一般來說，起病越早，癥狀越重，晚發(fā)病者癥狀越輕。典型臨床表現(xiàn)為：在6歲左右以一側(cè)下肢馬蹄內(nèi)翻足起病。10歲左右時，一側(cè)上肢出現(xiàn)姿勢性震顫，在之后的10~15年，姿勢性震顫擴展至所有肢體，伴隨肌張力障礙性伴隨肌張力障礙性肌強直的加重。隨著肌張力障礙的進展，運動遲緩見于所有的患者，部分患者還會表現(xiàn)出表情減少、構(gòu)音障礙，但是凍結(jié)步態(tài)和運動不能少見。疾病的進展速度隨著年齡增長而逐漸變慢，在30～40歲時達到一個平臺期。病情為慢性進行性，癥狀有顯著日夜差睡眠后癥狀好轉(zhuǎn)，清晨時癥狀輕微甚至消失，可以行走，到下午癥狀漸加重。臨床癥狀的個體差異極大。
三、診斷
腦脊液中高香草酸(HVA)以及四氫生物蝶呤減低，提示中樞多巴胺代謝紊亂。睡眠多導(dǎo)圖顯示睡眠相有異常，快速眼動相( REM)睡眠和Ⅰ期睡眠時間縮短，軀體運動增加，各期睡眠的生理運動減少。描腦CT、MRI掃描均未見異常。腦脊液常規(guī)檢查正常。應(yīng)用突觸前多巴胺能標(biāo)志物行PET及放射性核素掃描(SPECT)檢查也均正常。
四、鑒別診斷
1．肝豆?fàn)詈俗冃?/span>
是一種常染色體隱性遺傳型疾病，因P型ATP7B基因異常，導(dǎo)致銅在體內(nèi)貯積。臨床上以肝硬化、眼角膜K-F環(huán)和錐體外系三大表現(xiàn)為特征，血清銅藍蛋白降低，血清銅氧化酶活性明顯降低為其主要鑒別點。
2．腦性癱瘓
是指各種原因造成的發(fā)育期胎兒或嬰兒非進行性腦損傷，多有圍生期腦損傷、缺氧性腦病、早產(chǎn)、腦發(fā)育畸形、感染等，常伴有智力低下、驚厥、言語障礙等，癥狀無波動性可鑒別。
3．遺傳型痙攣性截癱
多有家族史，雙下肢常對稱發(fā)病，以椎體束損害為主要特點；癥狀呈持續(xù)性，無日間波動現(xiàn)象，MRI掃描可提示脊髓萎縮。
4．少年型帕金森病
兩者臨床表現(xiàn)與治療相似，臨床上以靜止型震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢平衡障礙為主要特征，病理上主要是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元及其他含色素的神經(jīng)元大量變性丟失和在殘留的神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體。在多巴胺制劑治療過程中對藥物需求不斷增加，且容易出現(xiàn)左旋多巴誘發(fā)的運動障礙并非癥，可行基因分析及核素檢查早期確診。
五、治療
若早期治療則預(yù)后良好，小劑量多巴制劑療效顯著。幸而不論延誤多久，一旦開始多巴治療都可得到良好效果。小劑量開始，學(xué)齡兒童可從12. 5～25 mg/d，分2～3次口服，服藥后癥狀很快好轉(zhuǎn)，一般可在1天內(nèi)或數(shù)日內(nèi)開始生效，然后在數(shù)周內(nèi)維持好轉(zhuǎn)。一般需長久服用。
六、典型病例
患兒，女，11歲，來自浙江省溫蛉市。因“波動性肌張力異常7年，加重1年。”來就診。7年前出現(xiàn)雙足內(nèi)翻，走路費力，以足尖走路，白晝輕，夜間重，無精神、行為異常無視聽及語言障礙。2年前曾行“跟腱延長術(shù)”后癥狀緩解約半年，再次出現(xiàn)走路費力，足尖走路，不能端坐，仍以白晝輕，夜間重為特點，每日下午14：00～15：00開始出現(xiàn)發(fā)作性動作，表現(xiàn)為雙上肢強直，雙下肢屈曲，反復(fù)起坐，后翻等動作，發(fā)作頻率逐漸增加至夜間21：00左右疲憊、乏力，入睡后好轉(zhuǎn)，發(fā)作時意識清楚，可正常交流。GIP1，足月順產(chǎn)，產(chǎn)時無窒息，出生體重3 420 9。3個月抬頭、6個月會坐，1歲半會走路，生長發(fā)育同同齡人。否認(rèn)家族史。查體：脈搏：84次／分，呼吸：22次／分，血壓：115/80 mmHg，身高：143 cm，體重：29.3 kg。神清，消瘦，檢查合作，對答如流。智力正常。心律齊，心音有力。肝脾無腫大，可見眼球震顫，四肢肌力5級，四肢肌張力稍增高，跟腱反射亢進。實驗室檢查：頭顱MRI掃描未見異常。腰椎+骨盆MRI掃描示：L5 -s1椎間盤突出并變性，L5椎體骨質(zhì)破壞伴增生，S2以下椎體隱裂，雙側(cè)髖關(guān)節(jié)平掃未見異常。血清銅藍蛋白正常，血清銅氧化酶活性正常。血常規(guī)、肝腎功能、血糖。擬診為多巴反應(yīng)性肌張力障礙，并對患兒及其焚母基因檢測。基因分析結(jié)果：①GCHl基因(NM_000161. 2)存在“剪接位點變異c．626+ lG>A(雜合)”，父親攜帶該位點變異（雜合）．母親該位點為正?；蛐?。②TREXl基因(NM_033629.4)存在“堿基重復(fù)c．294dupA，p．Cys99Metfs×3（雜合）”；母親攜帶該位點變異（雜合），父親該位點為正?；蛐?。治療及其轉(zhuǎn)歸：患兒給予62.5 mg，每日2次口服，治療后當(dāng)天發(fā)作性動作消失。
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