癲癇不是一種特異性疾病,而是由多種病因引起的腦功能障礙綜合征,是由腦細(xì)胞群異常的超同步化放電而引起的發(fā)作性的、突然的、暫時的腦功能紊亂。
該原則是治療癲癇的基本原則，同時還需要考慮共患病、共用藥、患者年齡及藥物禁忌證、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)等制定個體化治療方案。
合理使用一線抗癲癇藥物如果使用一線抗癲癇藥物仍有發(fā)作，需嚴(yán)格評估癲癇的診斷，癲癇發(fā)作只是某種疾病的表現(xiàn)之一，原發(fā)病才是診斷和治療的主體。
單藥治療或聯(lián)合治療單藥治療具有明顯優(yōu)勢：方案簡單，依從性好；藥物不良反應(yīng)相對較少；致畸性較聯(lián)合用藥?。环奖銓τ诏熜Ш筒涣挤磻?yīng)進(jìn)行評判；無藥物之間的相互作用；可減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，應(yīng)盡可能采用單藥治療。如果兩次單藥治療無效，可采用合理的多藥治療。如果聯(lián)合治療沒能使患者獲益，治療應(yīng)回到原來患者最能接受的方案（單藥治療或聯(lián)合治療），以取得療效與不良反應(yīng)耐受性方面的最佳平衡。
固定使用同一生產(chǎn)廠家的藥由于不同抗癲癇藥物制劑在生物利用度和藥代動力學(xué)方面存在差異，為了避免療效降低或不良反應(yīng)增加，通常推薦患者固定使用同一生產(chǎn)廠家的藥品。
選擇替代藥物如果選用的第一種抗癲癇藥由于不良反應(yīng)或仍有發(fā)作而治療失敗，應(yīng)選擇替代藥物，并加量至足夠劑量后再將第一種用藥緩慢減量。如果第二種用藥仍無效，在開始添加另一藥物前，應(yīng)根據(jù)相對療效、不良反應(yīng)和藥物耐受性，將第一種或第二種藥物緩慢撤藥。
特殊人群用藥兒童、育齡期婦女、老年人等特殊人群用藥，需要考慮患者特點(diǎn)合理選用抗癲癇藥，兒童患者按千克體質(zhì)量計算抗癲癇藥用量；育齡期婦女、老年人應(yīng)適當(dāng)減少抗癲癇藥用量。
臨床發(fā)現(xiàn),抗癲癇藥物的療效和副作用存在著顯著的個體差異,患者診斷相同,同一藥物治療,血藥濃度與療效卻相差甚遠(yuǎn)。有的患者用到最大耐受劑量時,仍不能控制發(fā)作;而有的患者用常規(guī)劑量,就出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物副作用。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這種個體差異是由于某些基因多態(tài)性引起。
（1）基因多態(tài)性決定著藥物的療效
抗癲癇藥大多通過和靶點(diǎn)蛋白進(jìn)行結(jié)合而產(chǎn)生藥理作用。靶點(diǎn)蛋白多為細(xì)胞機(jī)制、受體或者酶。由于抗癲癇藥在藥物結(jié)合位點(diǎn)上存在不同，這也就導(dǎo)致了藥效存在個體的差異，也就出現(xiàn)了個體對于藥物不一樣的敏感性。最近有關(guān)研究證實(shí)，部分靶點(diǎn)蛋白發(fā)生的基因變異有可能同患者對于抗癲癇藥物的敏感性存在相關(guān)性。對于攜帶相關(guān)等位基因的患者來說，其對于藥物的敏感程度存在著較大的差別，因此，此類患者就需要根據(jù)個體的差異來進(jìn)行劑量的選擇。
（2）基因多態(tài)性對藥物代謝產(chǎn)生的影響
基因多態(tài)性對藥物代謝產(chǎn)生的影響抗癲癇藥物在人體內(nèi)的代謝，主要是由尿苷三磷酸葡萄糖醛（UGT）以及細(xì)胞色素氧化酶P450（CYP450）酶系介導(dǎo)。影響抗癲癇藥在體內(nèi)代謝的一個重要因素就在于CYP450的基因多態(tài)性?，F(xiàn)在，同具體的酶代謝相關(guān)基因的多態(tài)性位點(diǎn)基本確定。通過進(jìn)行基因分型，便可知道相應(yīng)酶代謝的能力?？拱d癇藥尤其是苯巴比妥、奧卡西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、苯妥英鈉以及丙戊酸鈉的在體內(nèi)代謝的過程里，CYP2C19和CYP2C9發(fā)揮著很大的作用。70%～90%苯妥英鈉多是由CYP2C9代謝，CYP2C19則在代謝的過程中發(fā)揮著次級代謝酶的作用。而且，CYP2C19的作用隨著藥物濃度的變化而變化。奧卡西平80%是由CYP3A4代謝的，CYP1A2、CYP2A6等也參與代謝的過程。代謝酶基因的多態(tài)性對于抗癲癇藥在體內(nèi)的代謝有著一定的影響。多藥耐藥（MDR）的基因編碼在膜轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白對于抗癲癇藥在人體內(nèi)的分布與腸內(nèi)吸收的過程發(fā)揮著一定的作用。其中，P-糖蛋白（P-gp）對于抗癲癇藥的影響具體表現(xiàn)在藥物體內(nèi)的分布過程。此外，除基因多態(tài)性因素之外，MDR-1基因的表達(dá)同癲癇的發(fā)作、抗癲癇藥的使用有著較大的關(guān)系。
（3）基因多態(tài)性影響著評估的不良反應(yīng)
基因水平存在的個體差異有將會導(dǎo)致個體在用藥后發(fā)生不良反應(yīng)的可能性有大有小。其監(jiān)測范圍主要有藥效學(xué)以及藥代動力學(xué)等方面的遺傳學(xué)因素。通過對代謝酶以及相關(guān)的受體存在的個體差異，對個體出現(xiàn)的相關(guān)的不良反應(yīng)事件存在的危害做出評估。特異質(zhì)反應(yīng)同代謝酶間在基因多態(tài)性上存在著較大的關(guān)系，因此，用藥之前應(yīng)當(dāng)對患者的代謝相關(guān)基因做出檢測，從而達(dá)到預(yù)測的目的。
通過對抗癲癇藥的代謝以及不良反應(yīng)等遺傳學(xué)方面的研究，有利于深入了解基因多態(tài)性對抗癲癇藥的影響，從而提高抗癲癇藥的治療效果，降低抗癲癇藥不良反應(yīng)的幾率。
癲癇的強(qiáng)直-陣攣發(fā)作也叫全面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，或稱大發(fā)作。主要特征是以喪失意識與全身對稱抽搐為顯著特征，其發(fā)作類型是癲癇最常見類型之一，且為急診最為常見的重癥之一?？砂l(fā)生于任何年齡，嬰兒和少年最為常見，無性別差異，臨床上以意思喪失及先強(qiáng)直后陣攣的發(fā)作方式為特點(diǎn)。而成人患者，大部分屬于繼發(fā)性癲癇，除了一部分是兒童時期就有的原發(fā)性癲癇持續(xù)到成人。
用藥方案一線藥物：丙戊酸鈉替代藥物：拉莫三嗪，卡馬西平，奧卡西平
失神是一類非驚厥性的癲癇發(fā)作，包括非典型失神和不典型失神發(fā)作。其中典型失神發(fā)作具有獨(dú)特的電生理-臨床表現(xiàn)和藥物學(xué)反應(yīng)，與兒童失神癲癇、青少年失神癲癇等特發(fā)性全面性癲癇綜合征有關(guān)。突發(fā)突止的意識障礙是典型失神發(fā)作最突出的特征，患者意識障礙的程度并不相同，且與不同的癲癇綜合征有關(guān)。并且典型失神發(fā)作時多數(shù)伴有不同程度的運(yùn)動成分，包括輕微的陣攣、失張力、強(qiáng)直、自動癥等癥狀。
用藥方案一線藥物：乙琥胺，丙戊酸鈉替代藥物：拉莫三嗪
癲癇性肌陣攣是癲癇常見的一種發(fā)作類型，發(fā)作主要累及雙側(cè)頸部、軀干、肩部及上肢近端肌肉，臨床表現(xiàn)為點(diǎn)頭、頭后仰或雙側(cè)肩部及手臂抽動，導(dǎo)致動作不穩(wěn)或步態(tài)不穩(wěn)，猝倒甚至跌傷。肌陣攣可自發(fā)出現(xiàn)，或?yàn)槟承┮蛩卣T發(fā)，人聲、光、軀體感覺刺激、自主運(yùn)動等。多與遺傳代謝異常有關(guān)。該疾病可伴有局部或者是全身短暫性收縮，但不會出現(xiàn)意識不清。因而，容易受到大多數(shù)患者的忽視。通?？珊喜⑵渌d癇發(fā)作形式，增加了臨床診斷工作的難度。
用藥方案一線藥物：丙戊酸鈉替代藥物：左乙拉西坦，托吡酯
表現(xiàn)為與強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作中強(qiáng)直期相似的全身骨髂肌強(qiáng)直性收縮，常伴有明顯的植物神經(jīng)癥狀，如面色蒼白等。
用藥方案一線藥物：丙戊酸鈉替代藥物：拉莫三嗪
表現(xiàn)為肌張力突然喪失，可致患者跌倒。局限性肌張力喪失可僅引起患者頭或肢體下垂。
用藥方案一線藥物：丙戊酸鈉替代藥物：拉莫三嗪
部分性發(fā)作也稱局灶性發(fā)作，包括單純部分性、復(fù)雜部分性、部分繼發(fā)全身性發(fā)作3類。后者系神經(jīng)元異常放電從局部擴(kuò)展到雙側(cè)腦部時出現(xiàn)的臨床發(fā)作。
用藥方案一線藥物：卡馬西平、拉莫三嗪替代藥物：丙戊酸鈉、奧卡西平、左乙拉西坦
神經(jīng)營養(yǎng)劑：維生素 B6(Vitamin B6，VB6)是人體內(nèi)超過140種生化反應(yīng)的輔酶，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺、5-羥色胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸和 D-絲氨酸代謝中尤為重要。VB6 相關(guān)性癲癇或發(fā)作(VB6-related epilepsy or seizures) 是指 VB6 治療有效的癲癇、癲癇性發(fā)作和極少數(shù)的陣發(fā)性事件(Paroxysmal events) ，主要分為 3 類:①VB6 缺乏性驚厥;②VB6 依賴性癲癇:是指由遺傳因素決定的先天性代謝缺陷所致，需要終生應(yīng)用藥理劑量的 VB6;③VB6 反應(yīng)性癲癇:發(fā)作可被 VB6 單藥控制，或在已有抗癲癇藥物(AEDs)不能控制的基礎(chǔ)上加用 VB6 后發(fā)作控制達(dá) 1 個月以上，治療一定時間后可停用而不會復(fù)發(fā)。
鈣離子拮抗劑：可視為抗癲癇增效劑而應(yīng)用于臨床，對難治性癲癇效果良好。
腎上腺皮質(zhì)激素：促腎上腺皮質(zhì)激素是嬰兒痙攣癥的一線用藥，有效率為40%-93%。
癲癇是臨床中神經(jīng)內(nèi)科常見慢性疾病，我國有超過 900 萬以上的癲癇患者，需要長時間用藥控制其病情。長時間服用抗癲癇藥物期間，患者發(fā)生不良反應(yīng)的比例較高，其中以皮膚或黏膜損傷為主要表現(xiàn)類型，其發(fā)生率近 40.0%。
臨床中抗癲癇藥物所造成不良反應(yīng)受到劑量的影響，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、血液生化指標(biāo)異常等，上述消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生比例相對較高，其延續(xù)時間一般較短，是抗癲癇藥物所致的輕癥不良反應(yīng)，停藥后患者癥狀能夠得以緩解，不會對其臨床治療及患者生命安全產(chǎn)生危害。
原因：（1）基因多態(tài)性造成的不良反應(yīng)，受到基因多態(tài)性的影響，部分患者在應(yīng)用抗癲癇藥物時，其藥物維持劑量有所不同，但臨床中對于部分基因型的患者，其藥物維持控制劑量應(yīng)予以調(diào)節(jié)，造成其血藥濃度升高，故造成患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)。（2）藥物代謝造成的不良反應(yīng)，抗癲癇藥物在人體中的代謝能力有所不同，故造成其血藥濃度維持時長有所不同。
特異體質(zhì)造成的藥物不良反應(yīng)多表現(xiàn)為皮膚系統(tǒng)、肝臟及血液系統(tǒng)癥狀，一般其皮膚不良反應(yīng)癥狀為 Stevens Johnson 綜合征、毒性表皮溶解癥、斑丘疹等，多為患者皮膚發(fā)生皮疹或皮屑，嚴(yán)重時甚至?xí)斐善漯つぜ爸匾鞴偈軗p，尤其是毒性表皮溶解癥，其致死率較高，研究顯示，超過四成毒性表皮溶解癥患者死亡。
抗癲癇藥物長期服用條件下，發(fā)生不良反應(yīng)的比例較高，各個國家均有長期治療期間發(fā)生藥物不良反應(yīng)的報道，大部分長期服用抗癲癇藥物的患者均為難治性癲癇，主要包括低鈉血癥、多囊卵巢綜合征等。長期服用卡馬西平的不良反應(yīng)為低鈉血癥；氯硝西泮片包括易激惹、攻擊或?qū)剐袨椤⒍鄤拥?；撲癇酮、苯巴比妥可見皮膚粗糲、性欲下降、戒斷癥狀、失眠等；苯妥英鈉長期服用不良反應(yīng)包括痤瘡、多毛、骨質(zhì)疏松、性欲下降，大量服用的患者可見小腦萎縮；丙戊酸鈉藥物包括體質(zhì)量升高、脫發(fā)、多囊卵巢綜合征；拉莫三嗪長期治療不良反應(yīng)為攻擊或?qū)剐袨?、易激惹，除了上述藥物之外，加巴噴丁、左乙拉西坦、奧卡西平、托吡酯等藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較低，一般多為體重改變、低鈉血癥等。
有研究顯示，臨床抗癲癇藥物服用造成胎兒畸形的比例相對較高，一般多為脊柱、唇腭、器官畸形等，妊娠期服用抗癲癇藥物的孕產(chǎn)婦，發(fā)生胎兒畸形的比例明顯高于健康產(chǎn)婦?？拱d癇藥物是造成胎兒畸形的主要原因，同時其藥物劑量與畸形發(fā)生風(fēng)險具有密切關(guān)系，諸多抗癲癇藥物的主要成分均為葉酸拮抗劑，保羅卡馬西平、苯巴比妥、撲米酮等，妊娠期間服用上述藥物，在極大程度上降低了患者的葉酸水平，故造成患者發(fā)生葉酸缺乏，是造成癲癇患者胎兒畸形的主要原因。
（1）血藥濃度監(jiān)測通過對患者血藥濃度水平進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，并篩查患者的抗癲癇藥物代謝酶基因多態(tài)性篩查，對于部分患者可見需要濃度過高現(xiàn)象，則酌情減少臨床抗癲癇藥物劑量。由于部分患者的抗癲癇藥物所致不良反應(yīng)是因其代謝酶基因突變所致，因此對患者抗癲癇藥物代謝酶基因檢測結(jié)果，根據(jù)其檢測結(jié)果選擇合適的藥物與劑量，是臨床個體化治療的重要顯現(xiàn)。
（2）抗癲癇藥物特異體質(zhì)有研究認(rèn)為，HLA-B 15：02、HLA-A 24：02基因檢測能夠?qū)颊叩目拱d癇藥物所致不良反應(yīng)進(jìn)行預(yù)估，對于基因突變結(jié)果呈陽性的患者，盡量避免應(yīng)用芳香族類的抗癲癇藥物，如果患者必須使用芳香族類抗癲癇藥物，則應(yīng)盡量控制其用藥劑量，并給予患者抗過敏治療，能夠避免患者發(fā)生中重度抗癲癇藥物不良反應(yīng)。
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