在長達(dá)近十年的輔導(dǎo)過程中，李斯使嬴政接受了自己的思想，并與之建立起極為親密的關(guān)系。公元前２３７年（秦王嬴政十年）是秦國歷史上的多事之秋。當(dāng)毒叛亂剛剛被鎮(zhèn)壓下去，呂不韋集團(tuán)的勢力尚未被觸動之際，秦國又發(fā)現(xiàn)了奸細(xì)。奸細(xì)就是韓國來的負(fù)責(zé)策劃興修水利的水工鄭國。最初，鄭國被派來秦國本就是執(zhí)行“疲秦”計劃的，不過秦國君臣當(dāng)時沒有發(fā)覺。當(dāng)一個巨大的水利工程即將竣工之時，秦王嬴政才得知鄭國之入秦建水渠，乃是韓王的“疲秦”陰謀。將鄭國捉來審問，他本人也供認(rèn)不諱。這件事又在秦國朝廷內(nèi)引起軒然大波，與剛剛發(fā)生過的嫪毒叛亂聯(lián)系起來，激起了秦國的宗室大臣對外來賓客的極大憤恨。一些宗室大臣紛紛上書，要求驅(qū)逐外來的賓客。他們說，東方各國來秦的賓客都是為他們各自國家效力的，沒有異人值得它能夠相信的，必須將一切從秦國以外來的人全部趕出去！
在頑固守舊的宗室貴族煽動下，年輕的國王嬴政也異常激動以鄭國的奸細(xì)事件為由，下令限期將秦國內(nèi)的所有外來賓客，一律驅(qū)逐出境。不過幾天，在秦國大小城的城門、市肆之旁，就掛出了秦國朝廷的“逐客令”。“逐客令”的公布，不免在秦的各位外來賓客中引起巨大的騷動。他們都人心惶惶，不知為什么秦國竟改變長期以來招攬外來賓客的傳統(tǒng)，整理行裝，準(zhǔn)備離開秦國，各自投奔別的國家。但面對嚴(yán)厲的逐客令，她們也都無可奈何，這時，李斯站了出來，他不想再做廁所里的老鼠。秦王親政后，李斯正欲施展才華，大干一場，但這“逐客令”擊破了他的美夢，使他這九年白干了。更使他難以接受的是，根據(jù)他對形勢的估計，他在六國無論如何努力，也阻擋不了秦國并吞六國，也挽救不了六國覆滅的命運。那么，他所學(xué)的帝王之術(shù)不就白學(xué)了么？他今生今世不就白活了么？李斯決心與命運進(jìn)行抗?fàn)?。哪怕只有一線希望，他也決不放棄。
此時，李斯已被司里驅(qū)逐出咸陽，便在城外，奮筆疾書，寫下了《諫逐客書》 ，請求郵傳親送秦王。，由于此上書關(guān)系著自己的前途和命運，所以李斯寫得特別賣力，使出全身力氣，用盡了渾身之解數(shù)。這篇《諫逐客書》送到秦王手中后，贏政非常欣賞，認(rèn)為他說得很有道理，便取消了“逐客令”，并立即派人把李斯追了回來，任命他為副相，開始用他來架空呂不韋。而李斯經(jīng)此一事，更是下定決心要保住“糧倉之鼠”的地位，對于阻礙之人一定要根除。公元前２３７年１０月，即嫪毒被處死后一個月，在一次朝會上秦王贏政親自宣布了一道詔令：，“丞相呂不韋欺上瞞下，舉薦不當(dāng)，但念及功勛卓著，現(xiàn)免去其丞相之職。丞相由副相李斯接任，立即執(zhí)行?！眳尾豁f呆若木雞，李斯冷眼將他逼視了一番，見他仍無動于衷，便動手迅速地拔下了呂不韋的相冠，給自己戴上了。呂不韋不禁深深地望了李斯一眼，嘆了口氣走出了大殿。
罷相后，秦王嬴政下詔，令呂不韋離開咸陽，去自己的封地洛陽居住。來到自己領(lǐng)地之后，呂不韋就像換了一個人。他精神煥發(fā)地接待、拜訪當(dāng)?shù)睾澜?、父老，興致勃勃地研究政治、軍事局勢，熱情洋溢地招納外來的賓客，并且一直和其他國家保持聯(lián)系，這些表象似乎讓人覺得他根本未受影響，依然是國家高層，依然是一方霸主。以“養(yǎng)士”馳名的呂不韋又在極短的時間內(nèi)招集了一批賓客，在他的領(lǐng)地里又出現(xiàn)了令人生疑的種種跡象。呂不韋想干什么？不久，一些消息陸續(xù)傳到秦王嬴政的宮中，有人向秦王報告：“其他各國諸侯經(jīng)常有賓客使者和呂不韋保持聯(lián)系。”“呂不韋府中賓客不斷，都是夸贊其功績的，各諸侯與呂不韋信使相望于道，往來密切。”，開始，秦王贏政對這些消息沒有做出任何反應(yīng)，是因為沒在意，還是故意裝糊涂？不得而知。
但呂不韋卻因此逐漸囂張起來，這個飽經(jīng)政治風(fēng)云變幻的政客，在所有的反攻翻案準(zhǔn)備中，處處周詳，樣樣仔細(xì)，卻唯獨忘記“韜光養(yǎng)晦”這一重要策略。他不該在羽翼尚未豐滿之際，任賓客頌揚之詞流傳，更不該毫不掩飾自己聲望的一天天上升。也許是可怕的虛榮心，或是過高地估計了自己的力量?？傊遣粔蛑?jǐn)慎，呂不韋終究給自己帶來了殺身之禍。秦王嬴政早已探知，呂不韋確實是自己真正的父親，因此，他對于呂不韋的舉動無動于衷。但隨著傳聞的越來越多，他有些忍受不了了。這時，李斯又上書請秦王降詔進(jìn)一步懲罰呂不韋，理由是他私通敵國。其實李斯是擔(dān)心呂不韋會像當(dāng)年齊國的孟嘗君一樣?xùn)|山再起，重掌相印。
在李斯的再三游說下，秦王贏政終于下定決心，由李斯擬定了一份詔令：“君何功于秦？秦封君河南，食十萬戶。君何親于秦？號稱仲父！其與家屬徙蜀！”呂不韋接到詔令后，面如死灰，知道嬴政已不再顧及父子關(guān)系。為了避免進(jìn)一步的厄運，更為了其他家人著想，呂不韋被逼飲鴆自盡了。消息傳到咸陽，李斯不禁大笑不已。呂不韋之所以成功地執(zhí)掌秦國大權(quán)十年之久，就是因為他到處安插親信，培植黨羽。他之所以會被貶往洛陽，也正是因為其勢力過大，功高震主。但他之所以被逼自盡，還是因為李斯。李斯以一小吏身份最終變身為秦國丞相，就是因為他立志要做糧倉之鼠”，為此他可以不擇手段。呂不韋沒有看清這一點，或者說是沒有防備這一點，所以當(dāng)他試圖東山再起時會被李斯落井下石。
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