隨著前幾天膽管癌首個靶向藥Pemigatinib的獲批上市，F(xiàn)GFR靶點治療逐漸崛起，這也是繼去年Erdafitinib獲批用于膀胱癌后的第二個FGFR抑制劑。今天就為大家介紹一類新的靶點----FGFR在肺鱗癌患者中的前景。
在眾多惡性腫瘤中，肺癌由于發(fā)病率和死亡率最高，屢被提及。不過，肺癌其實并不僅僅是一種疾病，而是一組疾病。
我們一般把肺癌分為兩種類型：小細胞肺癌（SCLC）（占病例的15％）和非小細胞肺癌（NSCLC）（占病例的85％）。NSCLC又被分為四種類型，在這四種類型中，肺腺癌（LUAD）和肺鱗狀細胞癌（LUSC）是最常見的兩種（約占90％）。
從總體發(fā)病率來看，肺腺癌又最為常見，占非小細胞肺癌的“半壁江山”，肺鱗癌次之，其發(fā)病多與吸煙和空氣污染有關(guān)，占20%～30%。
相較于肺腺癌，肺鱗癌是更為“小眾”的病理亞型。
但別看“小眾”，晚期肺鱗癌患者大多病情較重，一線治療預(yù)后較差，而二線治療可選擇的藥物較少。
眾所周知，，靶向藥的發(fā)展是近些年肺癌生存率獲得提高的大功臣，但要想用上靶向藥，就得先找到致癌驅(qū)動基因“靶點”。
肺鱗癌與非鱗癌相比，缺少EGFR和ALK靶點，靶向治療一直沒有進展。
以EGFR基因突變?yōu)槔?，肺腺癌患者突變的概率約為48%，而肺鱗癌患者僅有大約3%～6.92%的突變率，這說明對于肺鱗癌患者，臨床上難以找到明確的EGFR靶點來進行靶向治療。
尤其當(dāng)患者病情進展到晚期，手術(shù)機會較低，醫(yī)生通常都會建議含鉑雙藥化療作為晚期肺鱗癌的一線治療方案。
現(xiàn)今，治療肺腺癌的靶向藥物日新月異：比如EGFR突變的病人可以用易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、奧希替尼，ALK重排的病人可以用克唑替尼、色瑞替尼、艾樂替尼、brigatinib、勞拉替尼等……
遺憾的是，眼看近年來針對肺腺癌的靶向藥物研發(fā)不斷取得突出進展，難道肺鱗癌就“無緣”靶向治療？
常言道，柳暗花明又一村。FGFR靶點的發(fā)現(xiàn)，為廣大的肺鱗癌患者帶來了新的希望。
說到 FGFR，大家一定會聯(lián)想到 EGFR，兩者名字實在太相似了，那么，他們之間有什么聯(lián)系呢？
FGFR，即成纖維細胞生長因子受體（Fibroblast Growth Factor Receptor），與EGFR同屬于受體酪氨酸激酶（RTKs）家族。RTKs家族除了EGFR，F(xiàn)GFR外，還包括PDGFR（血小板衍生生長因子受體）、VEGFR（血管內(nèi)皮生長因子受體）等。
2016年，一項納入4853例癌癥患者的基因測序研究顯示：7.1%的癌癥患者，F(xiàn)GFR基因都有異常，最常見的是FGFR1基因擴增，占了50%。
膀胱癌患者的FGFR基因異常的比例最高，為32%，乳腺癌為18%，子宮內(nèi)膜癌13%，肺鱗癌13%，卵巢癌9%。具體如下：
FGFR基因家族，一共有四位兄弟，包括FGFR1/2/3/4，常見的突變類型包括基因擴增/融合/缺失突變。
目前，國內(nèi)外頂尖藥企，正在研發(fā)多種FGFR靶向藥，包括Erdafitinib（厄達替尼）、Pemigatinib、BGJ398、AZD4547和BLU-554等第一代藥物，其中Erdafitinib和Pemigatinib已經(jīng)獲批上市。
作為泛癌種靶點
FGFR在肺鱗癌中同樣熱門
2020年3月20日，國際頂級期刊《The Lancet Oncology》發(fā)表了FGFR抑制劑Pemigatinib二線治療局晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌的Ⅱ期臨床試驗研究結(jié)果。早些時候，美國FDA宣布授予Infigratinib (BGJ398)治療一線晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的成人膽管癌的快速通道。
FGFR抑制劑已經(jīng)在膽管癌治療上多次拿出亮眼的成績，在肺鱗癌中的前景同樣光明。
BGJ398治療肺鱗癌，疾病控制率達到47.6%
雖然至今尚未正式上市，BGJ398是最早開啟臨床試驗的FGFR靶向藥之一，可以算是業(yè)內(nèi)的元老級靶向藥了。
BGJ398作為一種口服給藥的FGFR酪氨酸激酶抑制劑，作用于FGFR1/2/3。BGJ398的1期臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)，接受BGJ398治療的21例FGFR1突變的肺鱗癌患者，有3例部分緩解，7例病情穩(wěn)定，疾病控制率達到了47.6%。
AZD4547治療肺鱗癌，疾病控制率為39%
AZD4547是也一種有效的選擇性FGFR1-3抑制劑，在肺鱗癌領(lǐng)域也有研究報道。這是一項AZD4547單藥治療肺鱗癌的Ⅰb期國際多中心試驗，共有13例可評估療效的肺鱗癌患者，所有患者均為Ⅳ期肺鱗癌，F(xiàn)ISH檢測為FGFR1擴增，所有患者均接受過一線化療后疾病進展。入組患者接受AZD4547治療，劑量為80mg，每日口服2次，每21天一個周期。
試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，13例可評估療效的患者中，1例患者部分緩解（PR, 8%），4例患者病情穩(wěn)定（SD, 31%），疾病控制率為39%，中位總生存期（OS）為4.9個月。
JNJ-42756493治療實體瘤（含肺癌）取得初步療效
該藥為泛FGFR靶向藥。在I期試驗中，共納入37例患者，在8例有FGFR通路異常的患者中有1例膀胱癌達到PR部分緩解。另外在2例肺癌、1例乳腺及1例軟骨肉瘤患者取得了疾病控制SD。
對于靶向藥來說，有個千年難題就是耐藥：本來用著挺好，天天吃藥跟正常人一樣，但是，很多人一段時間之后就耐藥了。對于FGFR也是如此，隨著眾多靶向藥的臨床，尤其是厄達替尼的上市，有的患者已經(jīng)開始耐藥了。
因此，有遠見、有實力的藥企開始研究第二代藥物。近期，一個潛在的候選者TAS-120，橫空出世：4名接受一代藥BGJ398治療起效但是后來有耐藥的膽管癌患者，接受了TAS-120治療，2名患者出現(xiàn)客觀緩解，另外2名患者疾病穩(wěn)定（PS：國內(nèi)一代藥還沒有上市，國外二代藥就已經(jīng)開始了），這也為以后FGFR抑制劑在肺鱗癌患者中產(chǎn)生耐藥鋪平了道路。
現(xiàn)有臨床試驗提供的證據(jù)僅支持FGFR突變的腫瘤患者接受FGFR抑制劑治療，而且大多還處于研發(fā)階段。就目前研究進度而言，F(xiàn)GFR突變的肺鱗癌患者短期內(nèi)BGJ398最值得期待。
隨著FGFR靶向藥物的研發(fā)與臨床在不斷向前推進，相信未來能為這7.1%的癌癥患者帶來新的、更多的選擇。FGFR靶向藥，任重道遠，但未來可期！科普君也會持續(xù)關(guān)注！
責(zé)任編輯：覓健科普君
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[6] TAS-120 overcomes resistance to ATP-competitiveFGFR inhibitors in patients with FGFR2 fusion-positive intrahepaticcholangiocarcinoma.DOI: 10.1158/2159-8290.CD-19-0182
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