腦出血后急性降血壓反應(yīng)的地區(qū)差異
PMID:33219136
研究背景
據(jù)估計(jì)，從1990年到2016年，每年約有1400萬(wàn)人發(fā)生中風(fēng)，是全球第二大死亡原因和第二大致殘?jiān)?。?jù)報(bào)道，在所有中風(fēng)中，14%到18.5%為顱內(nèi)出血（ICH），盡管在過(guò)去的20年里，世界范圍內(nèi)ICH的發(fā)病率和死亡率都有所下降，但I(xiàn)CH仍然是一種毀滅性的疾病
腦出血的急性治療策略在實(shí)際影響方面遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于急性缺血性中風(fēng)的治療策略；其中，急性降低血壓（BP）可減輕早期血腫擴(kuò)張，并有可能減少死亡和致殘。急性腦出血患者第二次強(qiáng)化降壓試驗(yàn)（INTERACT2）顯示，急性腦出血患者早期強(qiáng)化降壓至目標(biāo)收縮壓（SBP）<140 mm Hg可能比標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)收縮壓<180 mm Hg更好（比值比0.87，95%可信區(qū)間[CI]0.75–1.01）。然而，另一項(xiàng)全球隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，急性腦出血降壓治療（ATACH）-2試驗(yàn)，與INTERACT2在時(shí)間上重疊，在降低主要死亡或殘疾轉(zhuǎn)歸率方面沒(méi)有顯示出益處，定義為兩個(gè)治療組之間的改良Rankin量表（mRS）評(píng)分為4到6，SBP的目標(biāo)水平與INTERACT2相同（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)[RR]與強(qiáng)化治療1.04，95%可信區(qū)間0.85–1.27）。我們假設(shè)亞洲患者的患病率和地理差異會(huì)影響試驗(yàn)之間的療效差異。
為了比較腦出血（ICH）后血壓降低對(duì)不同地理位置患者的臨床和血腫預(yù)后的影響，我們對(duì)一個(gè)隨機(jī)、多國(guó)、2組患者進(jìn)行了預(yù)先指定的亞分析，開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)，以確定快速降低血壓超急性腦出血（抗高血壓治療急性腦出血[ATACH]-2）的療效，試驗(yàn)涉及537名東亞患者和463名亞洲以外招募的患者。
研究方法
ATAH-2是一項(xiàng)隨機(jī)、多國(guó)、2組、開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)，目的是確定快速降低超急性自發(fā)性幕上腦出血患者SBP的療效，這些患者來(lái)自美國(guó)、日本、中國(guó)、臺(tái)灣、德國(guó)和韓國(guó)的110個(gè)地點(diǎn)。格拉斯哥昏迷評(píng)分≥5，到達(dá)急診時(shí)SBP≥180 mm Hg，初始非增強(qiáng)CT時(shí)體積<60ml的實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫，集中隨機(jī)接受強(qiáng)化SBP降低（目標(biāo)SBP 110–139 mmHg）或標(biāo)準(zhǔn)SBP降低（目標(biāo)SBP140–179 mm Hg）在癥狀發(fā)作后4.5小時(shí)內(nèi)的比率為1:1。
開(kāi)始靜脈注射尼卡地平，以在隨機(jī)化后2小時(shí)內(nèi)將小時(shí)最小SBP降至目標(biāo)水平，并為每個(gè)參與者維持這一水平24小時(shí)。在開(kāi)始尼卡地平輸液后的頭15分鐘，每隔5分鐘測(cè)量SBP，然后在第一小時(shí)的剩余時(shí)間內(nèi)至少每隔15分鐘測(cè)量一次SBP，在1至24小時(shí)期間至少每隔30分鐘測(cè)量一次。記錄每小時(shí)的最小和最大SBP。
通過(guò)前庭研究，在基線時(shí)使用NIH卒中量表（NIHSS）評(píng)分評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)狀況。試驗(yàn)規(guī)定，在開(kāi)始治療后24小時(shí)（±8）小時(shí)進(jìn)行頭部CT檢查。CT圖像由中樞神經(jīng)影像專(zhuān)家進(jìn)行了腦容量分析，這些專(zhuān)家對(duì)不同時(shí)間點(diǎn)的治療任務(wù)、臨床數(shù)據(jù)、不良事件和CT結(jié)果視而不見(jiàn)。出院后隨訪1個(gè)月內(nèi)的電話聯(lián)系，收集mRS評(píng)分、不良事件和死亡的數(shù)據(jù)，并在90天進(jìn)行親自臨床評(píng)估，進(jìn)行身體和神經(jīng)檢查，并由一名不參與ran-DOMIZE、治療的合格研究人員評(píng)估m(xù)RS評(píng)分，或住院臨床管理的研究參與者。
研究結(jié)果
亞洲患者的不良功能結(jié)果（32.0%比45.9%）、死亡（1.9%比13.3%）和心腎不良事件（3.9%比11.2%）發(fā)生率明顯低于亞洲以外的患者。隊(duì)列互動(dòng)治療對(duì)任何結(jié)果均無(wú)顯著影響。只有來(lái)自亞洲的患者在強(qiáng)化治療后血腫擴(kuò)大的發(fā)生率較低（校正相對(duì)危險(xiǎn)度[RR]0.56，95%可信區(qū)間[CI]0.38–0.83）。亞洲人（RR 3.53，95%可信區(qū)間1.28–9.64）和非亞洲人（RR 1.71，95%可信區(qū)間1.00–2.93）隊(duì)列顯示強(qiáng)化治療后心腎不良事件的發(fā)生率較高。
表1：患者的人口學(xué)和臨床特征
圖1: 在隨機(jī)分組前，按0組(小時(shí))進(jìn)行隨機(jī)分組后24小時(shí)內(nèi)平均每小時(shí)最低收縮壓。
圖2：改良Rankin量表90天評(píng)分。
圖3：亞洲和非亞洲隊(duì)列結(jié)果比較的森林圖。
表2：7天內(nèi)發(fā)生心腎不良事件情況。
表3：自我確定的種族分類(lèi)患者的人口學(xué)和臨床特征。
表4：3個(gè)（自己認(rèn)定）種族的結(jié)果比較。
結(jié)論
東亞地區(qū)的患者比亞洲以外的患者在腦出血后90天內(nèi)功能不良和死亡的發(fā)生率要低。但僅在亞洲隊(duì)列人群中，可以通過(guò)強(qiáng)化降壓來(lái)減輕血腫擴(kuò)張。
討論
在目前對(duì)來(lái)自亞洲和亞洲以外的患者進(jìn)行的ATACH-2試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析中，目的是確定地理位置與急性腦出血患者的臨床（90天mRS評(píng)分）、影像學(xué)（24小時(shí)內(nèi)血腫擴(kuò)大）和安全性（7天內(nèi)腎臟不良事件）結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)。主要發(fā)現(xiàn)之一是來(lái)自亞洲（準(zhǔn)確地說(shuō)，東亞）和非亞洲地區(qū)的患者在腦出血特征上存在巨大差異。尤其是基底節(jié)血腫在亞洲人群中更為常見(jiàn)，腦室內(nèi)出血在非亞洲人群中更為少見(jiàn)。其次，亞洲隊(duì)列總體上在功能不良結(jié)局（32.0%比45.9%，絕對(duì)差異13.9個(gè)百分點(diǎn)）和死亡（1.9%比13.3%，絕對(duì)差異11.4個(gè)百分點(diǎn)）的發(fā)生率和心腎不良事件的發(fā)生率（3.9%比11.2%，絕對(duì)差異7.3個(gè)百分點(diǎn)）方面比亞洲隊(duì)列有更好的結(jié)果非亞裔群體。第三，盡管在亞洲隊(duì)列中，強(qiáng)化SBP降低治療對(duì)死亡的影響方向是積極的，但強(qiáng)化SBP降低治療在臨床結(jié)果、血腫擴(kuò)大和腎臟不良事件方面并未顯示出隊(duì)列間的顯著相互作用。第四，僅在亞洲人群中，通過(guò)加強(qiáng)SBP降低，血腫擴(kuò)大明顯減輕。第五，亞洲人和非亞洲人的收縮壓明顯降低，心腎不良事件顯著增加。比較亞洲人、白人和黑人三個(gè)種族的自我認(rèn)同時(shí)，這些結(jié)果是相似的。
ATACH-2試驗(yàn)結(jié)果中立的一個(gè)原因是，加強(qiáng)SBP降低并不能充分減少血腫擴(kuò)大，部分原因是大多數(shù)參與者有相對(duì)輕微的ICH，格拉斯哥昏迷評(píng)分為15分，中位血腫體積為10毫升。對(duì)5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析，包括2和ATACH-2，總共4個(gè)，360例患者報(bào)告，緊張性血壓降低與3個(gè)月時(shí)死亡或致殘風(fēng)險(xiǎn)降低和血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)降低的無(wú)顯著趨勢(shì)相關(guān)。對(duì)INTERACT2和ATACH-2的匯總分析表明，在最初24小時(shí)內(nèi)達(dá)到的收縮壓水平與分布之間持續(xù)相關(guān)90天時(shí)的mRS評(píng)分。在研究方案中存在一些差異，如從癥狀出現(xiàn)到隨機(jī)分組的時(shí)間和允許的降壓藥物，以及在治療結(jié)果（包括目標(biāo)SBP水平和達(dá)到這些水平的時(shí)間框架）中，INTERACT2和ATACH-2之間存在一些差異。此外，在參與者的區(qū)域分布：68%來(lái)自中國(guó)，56%來(lái)自東亞4個(gè)國(guó)家。
顱內(nèi)動(dòng)脈病變和動(dòng)脈病變的優(yōu)勢(shì)是亞洲中風(fēng)的一個(gè)獨(dú)特特征。作為一個(gè)很好的例子，ICH在亞洲人中的發(fā)病率是白人的2到4倍。遺傳性顱內(nèi)血管病變易感性，高鈉攝入，高華法林敏感性和其他因素導(dǎo)致亞洲個(gè)體腦出血的高發(fā)病率。根據(jù)虛擬國(guó)際中風(fēng)試驗(yàn)檔案和1011名患者參與的一氧化氮在中風(fēng)試驗(yàn)中的療效，亞洲參與者在基線時(shí)血腫較小，死亡的可能性較小，生活質(zhì)量也比白人參與者更好。另一項(xiàng)薈萃分析顯示，Japan腦出血后的死亡率比白人參與者低在其他國(guó)家，16%的患者可能部分是因?yàn)榧词故峭砥诨颊咭残枰S持強(qiáng)化治療。
