引用源：中華重癥醫(yī)學(xué)電子雜志
周建新，《中華重癥醫(yī)學(xué)電子雜志》編委，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院副院長(zhǎng)，博士生導(dǎo)師，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，北京醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì) 候任主任委員。
周建新. 重癥顱腦損傷: 病理生理學(xué)與治療[J/CD]. 中華重癥醫(yī)學(xué)電子雜志, 2015, 1(1): 48-52.
· 專家論壇 ·
【摘要】 顱內(nèi)壓升高、腦血管自身調(diào)節(jié)功能失常和血腦屏障損害，是急性重癥顱腦損傷的三大重要病理生理學(xué)特點(diǎn)。針對(duì)這些病理生理學(xué)特點(diǎn)，形成了以顱內(nèi)壓/ 腦灌注壓為目標(biāo)的，以及以腦毛細(xì)血管靜水壓和膠體滲透壓為目標(biāo)的救治策略。目前臨床研究存在的主要問題是對(duì)于不同患者群體，以及不同疾病進(jìn)展時(shí)間窗的鑒別。這也構(gòu)成了今后的主要研究方向。
【關(guān)鍵詞】 腦損傷； 重癥醫(yī)學(xué)； 治療； 病理生理學(xué)
Severe brain injury: pathophysiology and treatment
急性重癥顱腦損傷是不良轉(zhuǎn)歸的高危群體。以顱腦創(chuàng)傷為例，以多中心研究為基礎(chǔ)的國(guó)際顱腦創(chuàng)傷預(yù)后及臨床研究（International Mission for Prognosis and Analysis of Clinical Trials in TBI，IMPACT）數(shù)據(jù)庫(kù)，以及中國(guó)顱腦創(chuàng)傷數(shù)據(jù)庫(kù)的資料均顯示，雖然近年來(lái)死亡率有所下降，但是不良神經(jīng)系統(tǒng)功能轉(zhuǎn)歸，仍然維持在較高水平（ 圖1）。顱內(nèi)壓（intracranial pressure, ICP）升高、腦血流自身調(diào)節(jié)功能失常和血腦屏障損害，構(gòu)成了急性重癥顱腦損傷的三大病理生理學(xué)特點(diǎn)，臨床治療措施也主要是針對(duì)糾正這些病理生理學(xué)異常。然而，由于損傷機(jī)制的差異和患者的異質(zhì)性，即便是多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），也幾乎沒有獲得理想結(jié)果。本文將針對(duì)上述三個(gè)顱腦損傷的病理生理學(xué)特點(diǎn)，以及相應(yīng)的針對(duì)性治療措施，結(jié)合近年來(lái)的臨床研究，做一概述。
一、顱內(nèi)壓升高
顱腔是一個(gè)半封閉剛性腔隙，正常內(nèi)容物包括腦組織、腦脊液和血液，病理情況下還可能出現(xiàn)諸如血腫的異常內(nèi)容物。顱腔內(nèi)任一組分容積增加，如腦組織水腫、腦積水或充血，其他組分將縮減容積予以代償。由于腦組織的相對(duì)不可壓縮性，代償通常發(fā)生于腦脊液和腦血容量的減少。當(dāng)超過代償限度后，ICP 迅速升高，腦灌注壓（cerebral perfusion pressure，CPP）迅速降低，輕者發(fā)生腦缺血，重則腦組織受壓，發(fā)生腦疝。ICP 升高和CPP 降低是急性重癥顱腦損傷的最重要病理生理學(xué)改變。大量研究顯示，ICP 升高是不良轉(zhuǎn)歸的主要危險(xiǎn)因素，尤其是那些對(duì)降ICP 治療反應(yīng)性不佳的患者。因此，控制ICP 也就成為了顱腦損傷患者的主要治療目標(biāo)。
對(duì)于ICP/CPP 目標(biāo)導(dǎo)向性治療，目前多推薦采用分級(jí)策略（圖2）。在ICP 監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)上，首先完成最基本的治療措施，包括占位的外科處理、床頭適當(dāng)抬高（15°~30°）、呼吸循環(huán)維持、水電解質(zhì)平衡、治療發(fā)熱、適度鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜等。如果患者仍然表現(xiàn)為ICP 升高（多以20~25 mmHg 為界值），則給予滲透治療。如果仍不奏效，則啟動(dòng)低溫或去骨瓣減壓。因此，滲透治療、低溫和去骨瓣減壓構(gòu)成了降低ICP 的三項(xiàng)主要治療措施，而這些措施實(shí)施的基礎(chǔ)則是顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)。
（一）ICP 監(jiān)測(cè)
ICP 與顱腔內(nèi)容積之間并非線性關(guān)系。當(dāng)顱內(nèi)容物容積開始增加時(shí)，ICP 的升高并不明顯，表現(xiàn)為平坦階段，代償機(jī)制（顱內(nèi)血容量和腦脊液容量降低）尚能發(fā)揮作用。隨著顱內(nèi)容積的進(jìn)一步增加，代償機(jī)制逐漸耗竭。這時(shí)即使小幅度的顱內(nèi)容積增加，將導(dǎo)致ICP 快速升高，表現(xiàn)為陡峭階段。除了作為治療措施的依據(jù)外，ICP 監(jiān)測(cè)的意義還在于能夠及早發(fā)現(xiàn)ICP 的升高趨勢(shì)，早期處理，避免腦缺血的發(fā)生。
任何一種監(jiān)測(cè)本身并不能改變臨床轉(zhuǎn)歸。就像肺動(dòng)脈導(dǎo)管監(jiān)測(cè)一樣，單獨(dú)研究ICP 監(jiān)測(cè)實(shí)施與否與轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，并不能獲得陽(yáng)性結(jié)果。監(jiān)測(cè)手段的實(shí)施，必須改變臨床治療策略，才可能發(fā)揮作用。一項(xiàng)時(shí)間跨度為37 年，樣本量達(dá)到12.5 萬(wàn)例的歷史對(duì)照研究顯示，采用ICP 指導(dǎo)下得“激進(jìn)式”治療模式（即盡可能將ICP 控制于20 mmHg 以下），可使死亡率降低12 %，良好神經(jīng)系統(tǒng)功能轉(zhuǎn)歸率升高6 %。雖然 2012 年關(guān)于ICP 監(jiān)測(cè)的 RCT 研究表現(xiàn)為陰性結(jié)果，ICP 在急性重癥腦損傷中的作用仍不能被否定。近期多項(xiàng)專家共識(shí)也肯定了ICU監(jiān)測(cè)的作用和意義。
（二）滲透治療
自20 世紀(jì)60 年代年代發(fā)現(xiàn)甘露醇后，很快被臨床醫(yī)師接受，隨之成為滲透治療的標(biāo)準(zhǔn)制劑，用于急性重癥腦損傷的ICP 控制。隨著臨床應(yīng)用的逐漸增多，甘露醇的副作用也逐漸被認(rèn)識(shí)，主要包括由于利尿作用導(dǎo)致的低血容量和腎功能衰竭。在這樣的背景下，由于存在理論上的有效性和安全性，高滲鹽溶液引起了臨床重視，近年來(lái)相關(guān)研究報(bào)道逐漸增多。無(wú)論甘露醇還是高滲鹽溶液，高滲制劑的作用機(jī)理在于建立血管內(nèi)和組織間液之間的滲透壓梯度，將水分自組織間液移至血管內(nèi)，減輕組織水腫。由于腦實(shí)質(zhì)含水量高于其他組織，達(dá)80 %，因此水分的移除能夠明顯降低ICP。高滲制劑減輕腦水腫，發(fā)揮降低ICP 的作用，依賴于兩個(gè)基本條件：高滲制劑相對(duì)于血腦屏障的不通透性和血腦屏障的完整性。
臨床研究一致表明，高滲鹽溶液可有效降低升高的ICP。除通過滲透作用減輕腦水腫外，高滲鹽溶液還具有較好的擴(kuò)充血容量作用。在降低ICP的同時(shí)，改善全身血流動(dòng)力學(xué)，提高CPP。這是與甘露醇相比，高滲鹽溶液具有的優(yōu)點(diǎn)。此外，由于高滲鹽溶液通過提高血清鈉離子維持滲透壓，臨床可監(jiān)測(cè)血清鈉離子濃度，較為準(zhǔn)確的估算血清滲透壓。
現(xiàn)有研究表明，甘露醇和高滲鹽溶液控制ICP的作用相當(dāng)。但對(duì)于高滲鹽溶液是否可替代甘露醇，作為首選滲透制劑應(yīng)用于控制顱高壓，目前尚存在爭(zhēng)論。對(duì)于急性重癥腦損傷患者的滲透治療，多數(shù)指南仍推薦甘露醇作為降低ICP 的首選藥物。
（三）低溫治療
低溫治療在創(chuàng)傷性顱腦損傷救治中的作用，一直是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。本月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的RCT 研究，仍然以提前終止而報(bào)道了陰性結(jié)果。然而，基礎(chǔ)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，低溫對(duì)顱腦損傷后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)確實(shí)具有保護(hù)作用。大量研究也顯示，低溫可降低顱腦損傷患者ICP，改善CPP。雖然多項(xiàng)國(guó)際性多中心大樣本RCT 并未證實(shí)低溫對(duì)顱腦創(chuàng)傷患者臨床轉(zhuǎn)歸的有益作用，低溫的臨床研究和應(yīng)用并未被廢止。目前的爭(zhēng)議主要集中在適應(yīng)癥群體的選擇和低溫的時(shí)程。低溫并非適合于所有重度顱腦損傷患者。如果僅以格拉斯哥昏迷量表作為納入患者的標(biāo)準(zhǔn)，非適應(yīng)癥群體的納入將明顯降低檢驗(yàn)效能。某些損傷類型的患者可能是低溫治療的潛在獲益者。Clifton等2011 年研究的亞組分析，以及日本顱腦創(chuàng)傷數(shù)據(jù)庫(kù)的研究均表明，顱內(nèi)血腫清除術(shù)后仍然表現(xiàn)為高ICP 的患者，應(yīng)用低溫治療后的死亡率和不良神經(jīng)系統(tǒng)功能轉(zhuǎn)歸發(fā)生率明顯降低。這也構(gòu)成了今后研究的目標(biāo)患者群體。
低溫治療的持續(xù)時(shí)間是另一個(gè)主要爭(zhēng)議。北美開展的研究多是將低溫時(shí)間控制在24~48 h。低溫具有降低ICP 的作用，復(fù)溫過程中通常會(huì)出現(xiàn)ICP反跳。顱腦創(chuàng)傷后的水腫高峰期多發(fā)生于第3~5 天，正好與24~48 h 低溫治療后的復(fù)溫期重疊。國(guó)內(nèi)學(xué)者2006 年發(fā)表的RCT 研究，比較了短時(shí)低溫[ 低溫續(xù)（2.0±0.6）d] 和長(zhǎng)時(shí)低溫[（5.0±1.3）d]對(duì)顱腦創(chuàng)傷患者轉(zhuǎn)歸的影響，發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)低溫持續(xù)時(shí)間使死亡率明顯降低，良好轉(zhuǎn)歸明顯增加，并發(fā)癥發(fā)生無(wú)顯著性差異。薈萃分析也顯示，低溫持續(xù)時(shí)間超過48 h，有改善患者轉(zhuǎn)歸的趨勢(shì)。對(duì)于低溫，今后的研究應(yīng)以ICP 的控制指導(dǎo)低溫的持續(xù)時(shí)間，實(shí)施個(gè)體化治療，在此基礎(chǔ)上確定低溫對(duì)轉(zhuǎn)歸的影響。
（四）以控制彌漫性腦水腫為目的的去骨瓣減壓
對(duì)于內(nèi)科手段無(wú)法控制的ICP 升高，打開剛性顱腔，釋放壓力，從而達(dá)到降低ICP 的作用，是為去骨瓣減壓術(shù)。2011 年發(fā)表的多中心RCT 研究，比較了去骨瓣減壓和常規(guī)內(nèi)科治療間的區(qū)別。雖然去骨瓣減壓后患者ICP 明顯降低，但是兩組患者的臨床轉(zhuǎn)歸未見明顯差別，且試驗(yàn)組存活患者的不良神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸存在惡化的趨勢(shì)。該研究引發(fā)了對(duì)于去骨瓣減壓術(shù)的爭(zhēng)論，主要是針對(duì)實(shí)施去骨瓣減壓的ICP 界值，該研究選擇了20 mmHg。仔細(xì)分析研究結(jié)果可見，無(wú)論實(shí)驗(yàn)組還是對(duì)照組，隨機(jī)分配前的平均基礎(chǔ)ICP 均在20 mmHg 左右，去骨瓣后的ICP 降低至10 mmHg 左右。去骨瓣減壓屬于創(chuàng)傷較大的手術(shù)治療措施，手術(shù)本身也會(huì)對(duì)患者構(gòu)成一定傷害，且并非沒有術(shù)后并發(fā)癥。因此，將一種高危的手術(shù)治療措施實(shí)施于一組相對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)（ICP 剛剛超過20 mmHg）的患者是否合適，是存在爭(zhēng)議的。目前已經(jīng)完成的由英國(guó)主持的一項(xiàng)國(guó)際化多中心RCT 研究（STITCH 研究），將ICP處理界值提高到25 mmHg。希望該研究的發(fā)表，能夠回答上述問題。
二、腦血流自身調(diào)節(jié)功能失常
在一定的灌注壓范圍內(nèi)，腦血管可通過自身調(diào)節(jié)將腦血流維持在相對(duì)恒定水平。這是腦血流的重要調(diào)節(jié)機(jī)制之一。在灌注壓的生理范圍內(nèi)，自身調(diào)節(jié)即可避免由于灌注壓降低造成的神經(jīng)元缺血，也可避免由于灌注壓升高導(dǎo)致充血所造成的毛細(xì)血管損傷和水腫。腦血流自身調(diào)節(jié)的實(shí)質(zhì)是腦灌注壓變化時(shí)的腦血管阻力調(diào)節(jié)。CPP、腦血管阻力和腦血流任何一個(gè)變量變化均可誘發(fā)自身調(diào)節(jié)。當(dāng)自身調(diào)節(jié)有效發(fā)揮作用時(shí)，CPP 降低可誘發(fā)腦血管阻力降低，而CPP 升高時(shí)，血管阻力成比例升高，維持腦血流在相對(duì)穩(wěn)定的水平。
對(duì)重癥顱腦損傷患者，精細(xì)維持CPP 應(yīng)主要是針對(duì)那些腦血流自身調(diào)節(jié)功能失常的患者。由于床旁實(shí)施腦血流量監(jiān)測(cè)存在實(shí)際困難，這就對(duì)臨床監(jiān)測(cè)提出了新的要求。目前可能提供腦血流自身調(diào)節(jié)功能評(píng)價(jià)的途徑有兩條：一是應(yīng)用ICP 監(jiān)測(cè)的波形分析和反應(yīng)性；二是通過腦代謝監(jiān)測(cè)間接評(píng)估腦血流情況。根據(jù)ICP 和動(dòng)脈血壓間的相關(guān)分析，其直線回歸的斜率稱為壓力反應(yīng)指數(shù)，代表ICP 隨血壓變化而變化的幅度，可以反映腦血管的自身調(diào)節(jié)功能。高ICP 和低壓力反應(yīng)指數(shù)均是不良轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。將腦組織氧分壓監(jiān)測(cè)與CPP 結(jié)合分析，也可以得出腦氧反應(yīng)指數(shù)，也是反映腦血管自身調(diào)節(jié)功能的新指標(biāo)。與肺動(dòng)脈采集的混合動(dòng)脈血氧飽和度監(jiān)測(cè)的機(jī)理相同，頸靜脈球部氧飽和度通過監(jiān)測(cè)頸靜脈血中未被腦組織利用的氧，提示腦氧供給和消耗之間的平衡，并間接反映腦血流的情況。頸靜脈球部氧飽和度的正常范圍在55 %~75 % 之間。降低提示腦血流減少。
由于腦血管自身調(diào)節(jié)功能受損，加之升高的ICP 壓迫腦靜脈系統(tǒng)，使得腦毛細(xì)血管靜水壓升高，促進(jìn)腦水腫形成和加重。這也是隆德概念中采用β1 受體阻滯劑（美托洛爾）的主要機(jī)理。對(duì)于腦水腫患者，并不是CPP 越高，腦的血流灌注越好。過高的CPP 反而會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)腦水腫的加重。以往以CPP 為目標(biāo)導(dǎo)向的臨床指南多推薦70 mmHg的處理界值。今年更新的指南也相應(yīng)調(diào)整了CPP 目標(biāo)，建議維持在50~70 mmHg 之間。反觀隆德概念，支持其改善轉(zhuǎn)歸的證據(jù)主要來(lái)自于單中心觀察性研究。有趣的是，分析該研究的納入患者發(fā)現(xiàn)，入組時(shí)的平均動(dòng)脈壓為88 mmHg、平均CPP 為73 mmHg、平均ICP 僅為15 mmHg。針對(duì)這樣的患者群體，降低血壓應(yīng)該是臨床處理的原則之一。而對(duì)于那些ICP 升高，血壓相對(duì)正常的患者，是否應(yīng)該采用隆德概念推薦的降壓措施，尚有待于進(jìn)一步研究證明。
三、血腦屏障損害
腦的代謝和水平衡，依賴于完整的血腦屏障。腦的毛細(xì)血管與周圍組織不同，理論上除水之外的物質(zhì)不能自由通過。這也是滲透治療的主要作用機(jī)理。血腦屏障廣泛損害勢(shì)必造成腦水腫，滲透治療的效果不佳甚至有害?；诖?，隆德概念提出了另一個(gè)治療措施，即輸血和緩慢輸注白蛋白，希望提高血漿膠體滲透壓，借以對(duì)抗腦毛細(xì)血管靜水壓的升高。考慮到輸血的潛在危害，以及白蛋白在重癥患者液體復(fù)蘇中效果的不確定性，隆德概念的這一治療措施，仍然需要研究證實(shí)。
對(duì)于血腦屏障損害，目前尚缺乏簡(jiǎn)便易行的監(jiān)測(cè)評(píng)估手段。但是，從病理生理學(xué)機(jī)理的角度考慮，廣泛挫傷和感染時(shí)血腦屏障的破壞嚴(yán)重。因此，是否可依照影像學(xué)特點(diǎn)評(píng)估血腦屏障損害程度，借以指導(dǎo)臨床治療策略的調(diào)整，還沒有相關(guān)研究報(bào)道。對(duì)于急性重癥顱腦損傷研究的納入標(biāo)準(zhǔn)，僅憑整體損傷程度，如格拉斯哥昏迷量表，可能是不夠的。今后應(yīng)加強(qiáng)對(duì)損傷類型的鑒別和區(qū)分，從而給予個(gè)體化治療。
四、小結(jié)
ICP 升高、腦血管自身調(diào)節(jié)功能失常和血腦屏障損害，是急性重癥顱腦損傷的三大重要病理生理學(xué)特點(diǎn)。雖然目前的臨床救治策略，以及臨床研究，也是針對(duì)這些損傷機(jī)制進(jìn)行的，但是對(duì)不同患者和不同時(shí)間窗的區(qū)分尚存在不足。遵循當(dāng)今強(qiáng)調(diào)個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療的理念，今后臨床研究的重點(diǎn)方向應(yīng)是在針對(duì)性監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)上，依照患者的病理生理學(xué)特點(diǎn)，進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)研究。
參考文獻(xiàn)：略。
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