Pan-cancer whole-genome comparison of primary and metastatic solid tumours▲論文標(biāo)題&參考譯文▼原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的泛癌全基因組比較【時(shí)間】 2023年5月10日在線發(fā)表
【期刊】Nature（IF=69.50）
【作者】 荷蘭烏德勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Edwin Cuppen團(tuán)隊(duì)
【研究模型/對(duì)象】 哺乳動(dòng)物（人）【核心內(nèi)容】
該研究利用全基因組分析和泛癌分析的方法，比較了原發(fā)實(shí)體瘤和轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤之間的基因組差異，揭示了轉(zhuǎn)移性腫瘤較低的瘤內(nèi)異質(zhì)性和保守的核型，以及基因突變量略微增加但結(jié)構(gòu)變異的頻率總體上較高的特征。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)在比較早期和晚期疾病時(shí)，大多數(shù)癌癥類型要么具有中度基因組差異，要么具有高度一致的基因組圖譜，同時(shí)也指出了癌癥治療會(huì)進(jìn)一步損傷腫瘤基因組。這些結(jié)果為識(shí)別腫瘤特征、探索癌癥的生物學(xué)基礎(chǔ)和治療耐藥性提供了重要資源，豐富了泛癌全基因組分析方法的理論和應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。
腫瘤是否會(huì)向其他部位轉(zhuǎn)移取決于許多因素，如腫瘤類型、分級(jí)和分期、患者的個(gè)體差異等等。雖然有些種類的腫瘤會(huì)更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，但并不是所有的腫瘤都一定會(huì)轉(zhuǎn)移。因此，不能僅僅依靠聽(tīng)天由命，而應(yīng)該采取積極有效的預(yù)防和治療措施。
目前，預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移的主要方法是早期診斷和治療。因此，建議人們進(jìn)行定期體檢，及早發(fā)現(xiàn)可能存在的腫瘤，進(jìn)行綜合治療，以最大限度地減少腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。
在治療方面，針對(duì)腫瘤特征的個(gè)體化治療策略已經(jīng)成為當(dāng)前腫瘤治療的一個(gè)重要方向。該研究通過(guò)泛癌全基因組分析揭示了轉(zhuǎn)移性腫瘤和原發(fā)性腫瘤之間的基因組差異，這為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供了理論依據(jù)和實(shí)踐資源。在未來(lái)的臨床實(shí)踐中，方案的制定將更具針對(duì)性和個(gè)體化，更加有效地預(yù)防和治療腫瘤的轉(zhuǎn)移。
統(tǒng)一的腫瘤全基因組測(cè)序該研究首先創(chuàng)建了一個(gè)規(guī)范的全基因組測(cè)序（WGS）清單，包括7108個(gè)來(lái)自71種癌癥的腫瘤樣本及其正?；蚪M，構(gòu)成了龐大的WGS腫瘤公開(kāi)數(shù)據(jù)集之一。然后，作者從14個(gè)代表性組織中選出23種癌癥類型的5,365個(gè)樣本，探索原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腫瘤之間的基因組差異。在這組數(shù)據(jù)中，轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的活檢年齡略高于原發(fā)性腫瘤患者，但少數(shù)癌癥類型，如前列腺癌、甲狀腺癌和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者明顯比原發(fā)性腫瘤患者年齡大。
對(duì)于特定治療的誘導(dǎo)，83.7%的轉(zhuǎn)移性腫瘤患者可以獲得治療信息，這對(duì)于衡量治療誘導(dǎo)的原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腫瘤之間的基因組差異是必不可少的。最后，84.2%的轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的活檢部位顯示出高度的腫瘤類型特異性分布模式，可能反映腫瘤的擴(kuò)散模式和臨床安全采樣的可達(dá)性。
該研究通過(guò)建立大規(guī)模和多樣化的數(shù)據(jù)集，為個(gè)體化癌癥治療提供了基礎(chǔ)，并從多種角度探討了原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腫瘤之間的基因組差異。
圖1.該研究的23種癌癥類型的解剖位置及相關(guān)信息
全球基因組特征的比較
研究人員建立了一個(gè)規(guī)范的全基因組測(cè)序清單來(lái)探索全球23種癌癥中原發(fā)和轉(zhuǎn)移腫瘤之間的基因組差異。研究結(jié)果表明，與原發(fā)腫瘤相比，轉(zhuǎn)移瘤的克隆性總體上有所增加，且腫瘤內(nèi)異質(zhì)性較低。染色體臂非整倍體特征的比較顯示出一般保守的肖像，并支持腫瘤核型通常在腫瘤發(fā)生的早期階段定義的概念。
研究還發(fā)現(xiàn)，在某些癌癥中，如腎腎透明細(xì)胞癌、前列腺癌和甲狀腺癌等，進(jìn)化的后期誘導(dǎo)基因組不穩(wěn)定性水平顯著增加，這反過(guò)來(lái)再次證實(shí)了腫瘤中存在大量額外的核型變化的事實(shí)。此外，轉(zhuǎn)移性腫瘤活檢的克隆率在不同類型的癌癥中表現(xiàn)出不同的分布模式，這可能反映了腫瘤的擴(kuò)散模式和臨床安全采樣的可達(dá)性?？傊撗芯客ㄟ^(guò)建立大規(guī)模和多樣化的數(shù)據(jù)集，為個(gè)體化癌癥治療提供了基礎(chǔ)，并從多種角度探討了原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腫瘤之間的基因組差異。
圖2. 泛癌全基因組特征
腫瘤突變負(fù)擔(dān)
研究者發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)移的癌癥階段，只有五種癌癥類型的三種突變類型持續(xù)增加，即使原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤之間的突變譜缺乏系統(tǒng)性差異。雖然存在癌癥類型的特殊性，但根據(jù)腫瘤亞型、轉(zhuǎn)移活檢位置和主要臨床進(jìn)展?fàn)顩r進(jìn)行分組的TMB比較通常提供一致的結(jié)果。這表明，TMB不能單獨(dú)用于指示腫瘤的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。整個(gè)突變譜與腫瘤發(fā)展之前和期間已經(jīng)活躍的突變過(guò)程密切相關(guān)。這種發(fā)現(xiàn)提示我們，在癌癥治療中，不僅需要考慮TMB，還需要了解癌癥發(fā)展的全過(guò)程，以制定更有效的治療策略。這個(gè)研究也為我們提供了在探討癌癥進(jìn)展過(guò)程中基因突變的作用機(jī)制方面的重要線索，有助于我們更好地理解癌癥的發(fā)生和發(fā)展。
突變過(guò)程活性比較
本研究通過(guò)定量和相對(duì)的方式評(píng)估了所有操作性突變特征的活性，旨在確定TMB差異是否可歸因于環(huán)境或內(nèi)源性突變過(guò)程的不同活性。結(jié)果顯示，細(xì)胞毒性治療引起的突變?cè)谑N癌癥類型中顯著富集，其中基于鉑類藥物的化療顯示出最強(qiáng)的誘變作用。
在八種癌癥類型中，DBS突變負(fù)擔(dān)過(guò)多與鉑治療突變有著獨(dú)特的聯(lián)系。放射治療ID信號(hào)的中位突變貢獻(xiàn)在六種常見(jiàn)的癌癥類型中得到了富集。5-氟尿嘧啶和來(lái)自化療的多環(huán)芳烴代謝產(chǎn)物也以腫瘤類型特異性的方式顯示出更大的轉(zhuǎn)移突變負(fù)荷貢獻(xiàn)。此外，研究結(jié)果還顯示APOBEC突變負(fù)荷增加了325±178。在六種轉(zhuǎn)移性腫瘤中，乳腺癌和胃癌的突變?cè)黾幼顝?qiáng)烈，每個(gè)樣本的突變達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，本研究表明不同治療方式和藥物對(duì)于不同癌癥類型的TMB貢獻(xiàn)有所不同，這為精準(zhǔn)治療提供了理論依據(jù)。
圖3. TMB和突變過(guò)程
轉(zhuǎn)移性乳腺癌樣本中聚集性APOBEC高突變變異體的比例高于原發(fā)性腫瘤。此外，六種轉(zhuǎn)移性癌癥類型顯示出更多來(lái)自時(shí)鐘狀突變過(guò)程的突變，其中五種癌癥類型（彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌和腎透明細(xì)胞癌）的SBS1貢獻(xiàn)增加，以及三種癌癥類型（肝細(xì)胞癌、前列腺癌和甲狀腺癌）的SBS5/SBS40突變負(fù)擔(dān)增加。此外，甲狀腺癌、前列腺癌以及程度較小的彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤中時(shí)鐘樣突變的增加可能與患有轉(zhuǎn)移性疾病的老年患者比例較大有關(guān)，但在年齡人口分布高度相似的癌癥類型中也存在SBS1轉(zhuǎn)移濃縮現(xiàn)象。
差異SBS1突變負(fù)擔(dān)
作者通過(guò)兩個(gè)隊(duì)列的活檢年齡分別評(píng)估了他們的SBS1突變負(fù)荷，以深入研究不同癌癥類型中SBS1突變負(fù)擔(dān)的差異。結(jié)果顯示，在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性隊(duì)列中大多數(shù)癌癥類型中，SBS1突變負(fù)荷隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。然而，乳腺癌、前列腺癌、腎透明細(xì)胞癌和甲狀腺癌的轉(zhuǎn)移病灶中的SBS1突變并不受年齡影響，且顯著增加。此種模式高度癌癥類型特異性，不能用腫瘤基因組倍性的差異來(lái)解釋，并且與估計(jì)的干細(xì)胞分裂率有廣泛的相關(guān)性。
因此，在接受治療的轉(zhuǎn)移性腫瘤中，年齡和腫瘤類型特異性SBS1突變負(fù)荷的增加可能表明這些腫瘤經(jīng)歷了更多的細(xì)胞分裂。作者推測(cè)這些轉(zhuǎn)移性腫瘤比起原發(fā)性腫瘤顯示出更快的細(xì)胞分裂速率。
同時(shí)，作者還發(fā)現(xiàn)，具有固有活躍周轉(zhuǎn)率的腫瘤如結(jié)腸癌保持其高增殖率，而其他細(xì)胞分裂率較低的腫瘤如乳腺癌、前列腺癌、腎癌和甲狀腺癌在癌癥進(jìn)展過(guò)程中可能獲得了更高的增殖率。此外，控制體細(xì)胞組織進(jìn)化的其他突變過(guò)程沒(méi)有顯示出這種富集，轉(zhuǎn)移性腫瘤的克隆性SBS1突變的歸一化比例也較低。
SV負(fù)荷分析
該研究表明，通過(guò)SV（結(jié)構(gòu)變異）分析可以更全面地了解不同類型的癌癥發(fā)病機(jī)制以及治療策略。與TMB（腫瘤突變負(fù)荷）相比，SV分析揭示了更廣泛的泛癌效應(yīng)。在作者的研究中，轉(zhuǎn)移性腫瘤中的SV負(fù)荷顯著增加，尤其是具有20個(gè)或以上斷點(diǎn)的復(fù)雜SVs。
這種現(xiàn)象高度癌癥類型特異性，并且與預(yù)后相對(duì)較好的前列腺癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌原發(fā)腫瘤相比，最終進(jìn)展的前列腺癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌原發(fā)腫瘤的SV負(fù)荷增加。
作者還使用線性回歸模型來(lái)揭示與觀察到的轉(zhuǎn)移性腫瘤SV負(fù)荷增加相關(guān)的潛在特征，證實(shí)了先前描述的癌癥類型特異性驅(qū)動(dòng)因素誘導(dǎo)的SV表型的作用，包括在轉(zhuǎn)移性乳腺癌腫瘤中的同源重組缺陷?？傮w而言，作者的研究結(jié)果為深入了解不同類型癌癥的發(fā)病機(jī)制，并為針對(duì)性癌癥治療策略的制定提供科學(xué)依據(jù)。
圖4. 該研究23種癌癥的SV負(fù)擔(dān)
癌癥驅(qū)動(dòng)基因景觀
研究人員發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性腫瘤中每個(gè)患者的驅(qū)動(dòng)基因改變總數(shù)適度增加，其中前列腺癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、甲狀腺癌和腎腎透明細(xì)胞癌增幅最大。然而，大多數(shù)癌癥類型的平均增加低于每個(gè)樣本1.5個(gè)驅(qū)動(dòng)因素改變。
此外，所有突變類型都會(huì)導(dǎo)致后生腫瘤的驅(qū)動(dòng)因素改變?cè)黾?。在基因和癌癥類型頻率的比較中，只有12個(gè)基因在至少一種癌癥類型中具有顯著的頻率偏差。大多數(shù)轉(zhuǎn)移致富的癌癥驅(qū)動(dòng)因素具有癌癥類型特異性的豐富，包括與抗癌治療相關(guān)的公認(rèn)的耐藥基因驅(qū)動(dòng)因素。
然而，TP53、CDKN2A和TERT三個(gè)驅(qū)動(dòng)基因在多種癌癥類型中都有轉(zhuǎn)移富集，這表明這些基因的改變可能通過(guò)干擾腫瘤發(fā)生的泛癌特征來(lái)增強(qiáng)侵襲性。
作者還探討了已報(bào)道的驅(qū)動(dòng)差異是否可能對(duì)潛在的臨床可操作性產(chǎn)生影響。研究結(jié)果顯示，在轉(zhuǎn)移性隊(duì)列中具有可治療操作變異的患者總體比例更大，在癌癥類型中具有較高的可變性。這些發(fā)現(xiàn)為轉(zhuǎn)移性腫瘤的精準(zhǔn)治療提供了理論依據(jù)。
圖5. 原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤的驅(qū)動(dòng)因素改變
與癌癥治療相關(guān)的因素
針對(duì)晚期腫瘤中存在治療耐藥驅(qū)動(dòng)基因的問(wèn)題，作者設(shè)計(jì)了一種測(cè)試，旨在識(shí)別富含治療的驅(qū)動(dòng)因素(TED)。作者的分析框架提供了61個(gè)TED，涉及來(lái)自8種癌癥類型和4種癌癥亞型的33個(gè)治療組。
然而，在已鑒定的TED中，大部分都是已知的治療耐藥驅(qū)動(dòng)因素，且TP53基因改變與多種治療的耐藥性經(jīng)常相關(guān)，這可能表明這些改變是增強(qiáng)腫瘤侵襲性和可塑性的預(yù)后標(biāo)志，而不是癌癥類型特有的耐藥機(jī)制。除此之外，研究結(jié)果提供的候選耐藥驅(qū)動(dòng)因素得到了獨(dú)立報(bào)告的正交證據(jù)。
轉(zhuǎn)移豐度的驅(qū)動(dòng)因素中的一個(gè)重要比例可能與抗癌治療的耐藥性有關(guān)。總體而言，該研究為尋找治療晚期腫瘤的新策略提供了一定的科學(xué)依據(jù)和方向。
圖6.該研究中23中癌癥的TEDs
【聲明】
