在談起難治性高血壓能治愈嗎這個(gè)問題前，先問大家一個(gè)問題，高血壓能治愈嗎？
對于這個(gè)問題，目前學(xué)術(shù)界的一致觀點(diǎn)是——絕大多數(shù)高血壓只能控制，僅有小部分繼發(fā)性高血壓可以治愈。
那么，難治性高血壓能被治愈嗎？
對于這個(gè)問題，來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的許建忠教授這樣說道：“雖然目前沒有完全治愈的辦法，但在遵循指南、共識的情況下規(guī)范治療，難治性高血壓已經(jīng)能被良好控制?！?/p>
在10月20日高血壓論壇的難治性高血壓專題中，許建忠教授就“難治性高血壓能治愈嗎”為題，為我們詳細(xì)介紹了難治性高血壓的診療策略。
診斷難治性高血壓，注意先排除繼發(fā)性！
對于難治性高血壓的定義，許建忠教授首先指出：中美有差！
在2018版中國高血壓指南中，將在改善生活方式的基礎(chǔ)上應(yīng)用可耐受的足劑量且合理的3種降壓藥（包括1種噻嗪類利尿劑）至少治療4周后，診室和診室外（包括家庭血壓或動態(tài)血壓監(jiān)測）血壓值仍在目標(biāo)水平之上，或至少需要4種藥物才能使血壓達(dá)標(biāo)的情況定義為難治性高血壓。
而在2018年AHA專家共識中則是這樣說的：盡管使用了3種抗高血壓藥物，患者血壓仍高于目標(biāo)值，通常包括長效鈣通道阻滯劑（CCB）、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑[血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）]和利尿劑。所有抗高血壓藥物應(yīng)以最大劑量或最大耐受劑量和適當(dāng)?shù)念l率給藥。
在美國的共識中，難治性高血壓還包括使用≥4種高血壓藥物血壓方達(dá)到目標(biāo)值者，這些患者在文獻(xiàn)中被稱為“已控制的RH”。也就是說，難治性高血壓既包括未控制的高血壓，也包含已控制的高血壓。
那中美定義差異有哪些呢？
首先是目標(biāo)值差異，中國的目標(biāo)值定義為140/90 mmHg，而美國則定義為130/80 mmHg；
其次，在美國的難治性高血壓定義中對于其使用的3種抗高血壓藥物是有明確推薦的，分別為CCB、ARB或ACEI及利尿劑。也就是說，如果治療藥物中包含α受體阻滯劑但未能達(dá)標(biāo)的患者，在美國就不能被定義為難治性高血壓；
再次，美國AHA共識更強(qiáng)調(diào)高血壓的“控制”及“未控制”，例如頑固性高血壓就屬于未控制的類型；
此外，在中國高血壓指南中對于難治性高血壓有明確的時(shí)間限制，即在至少治療4周后仍無法達(dá)標(biāo)的可定義為難治性高血壓，而美國專家共識中則無相關(guān)的時(shí)間推薦。
講完定義，我們接著看導(dǎo)致難治性高血壓的因素有哪些，主要包括高齡、基線血壓偏高、肥胖、飲食/食鹽過量、慢性腎臟病、糖尿病、左心室肥大等因素。那我們?yōu)槭裁匆P(guān)注難治性高血壓呢？
答案：難治性高血壓預(yù)后較差。一項(xiàng)包含美國47萬人的人群研究結(jié)果指出：難治性高血壓患者心腦腎事件顯著增加，對于這部分人群須給予更多關(guān)注以改善其高血壓的轉(zhuǎn)歸。
表1：對比不同高血壓類型的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)
從表1中可以看到，對于難治性高血壓患者無論血壓是否已被控制，對心腦血管及死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響都差不多，也就是說似乎難治性高血壓一旦得了，無論是否能控制結(jié)局都差不多……
這樣一來，難治性高血壓患者與一般高血壓患者的預(yù)后相比，差的就很多了！因此，許建忠教授指出，盡早控制患者血壓、防止其演變成難治性高血壓十分重要。許多患者的難治性高血壓都是在初期未能及時(shí)控制血壓，進(jìn)而引發(fā)靶器官損害后出現(xiàn)的。由此可見，只有規(guī)范難治性高血壓的診治流程才能更好的幫助患者血壓達(dá)標(biāo)。
圖1：難治性高血壓診治流程
1.正確的血壓測量；
2.服用3種以上降壓藥物（包括一種利尿劑），血壓未能達(dá)標(biāo)；
3.服用4種以上降壓藥物，血壓達(dá)標(biāo)。
其次在排除假性難治性高血壓方面，重點(diǎn)關(guān)注：
1.患者依從性；
2.強(qiáng)調(diào)動態(tài)血壓監(jiān)測的應(yīng)用，排除白大衣效應(yīng)（有研究顯示，40%的難治性高血壓患者實(shí)際歸因于白大衣效應(yīng)）。
再次在可逆因素方面，若患者經(jīng)排除后確實(shí)存在用藥后血壓不達(dá)標(biāo)的現(xiàn)象，應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：
1.適當(dāng)增加運(yùn)動及纖維食物的攝入；
2.減少酒精攝入、減肥；
3.減少非甾體抗炎藥物（NSAIDs）、興奮劑、擬交感藥物、口服避孕藥、甘草、麻黃、靶向治療藥物等的使用。特別提醒，這里的靶向治療藥物減量或暫停需與相關(guān)醫(yī)生協(xié)商，患者不可自行停藥。
重點(diǎn)及難點(diǎn)來了！繼發(fā)性高血壓的篩查一定要注意！
目前常見的繼發(fā)性高血壓包括：
其中，最常見的繼發(fā)性高血壓有腎實(shí)質(zhì)性高血壓、腎血管性高血壓、內(nèi)分泌性高血壓及主動脈縮窄導(dǎo)致的高血壓。許建忠教授特意強(qiáng)調(diào)，在難治性高血壓患者中有20%-25%的患者為繼發(fā)性高血壓，篩查是“必備技能”。
對于何時(shí)該做繼發(fā)性高血壓的篩查，什么樣的患者該做篩查，不同的研究指南給出了不同的建議。
2014年在European Heart Journal上發(fā)布的研究顯示，當(dāng)患者符合以下條件時(shí)，可考慮繼發(fā)性高血壓的可能：
1. 早發(fā)的高血壓患者（＜30歲）；
表2：提示繼發(fā)性高血壓的一般臨床特征
而在2017美國心臟病學(xué)學(xué)會/美國心臟協(xié)會（ACC/AHA）高血壓指南中則建議，在以下重點(diǎn)人群中進(jìn)行篩查：
圖2：美國指南推薦篩查人群
1.2級以上的年輕高血壓（＜40歲）及兒童高血壓患者；
2.原來慢性穩(wěn)定的血壓突然加重；
3.難治性高血壓；
4.3級高血壓或高血壓急癥；
5.大量靶器官損害；
6.臨床或者生化提示內(nèi)分泌高血壓或者CKD；
7.臨床提示睡眠呼吸暫停；
8.嗜鉻細(xì)胞瘤癥狀或有家族史。
難治性高血壓的藥物治療，6步搞定！
在排除繼發(fā)性高血壓后，就該選擇適合患者的理想藥物治療啦。美國指南給出以下建議：
1.要排除其他引起高血壓的原因，包括繼發(fā)性原因、白大衣效應(yīng)和患者的藥物依從性較差的影響；
2.保證患者改為低鹽飲食，即＜2400 mg/d；
3.最大化生活方式干預(yù)：≥6 h的不間斷睡眠、總體膳食模式、減重、運(yùn)動；
4.最佳3藥方案（A+C+D）:3種不同類型、機(jī)制互補(bǔ)的抗高血壓藥物，包括ACEI/ARB、長效CCB和利尿劑，使用最大劑量或最大耐受劑量，利尿劑類型必須和腎功能相適應(yīng)。
在使用氫氯噻嗪的情況下若患者血壓仍然控制不佳，美國高血壓指南中建議繼續(xù)使用Step Two。
▎Step Two：替換最佳劑量的噻嗪樣利尿劑
1.可考慮使用氯噻酮或吲達(dá)帕胺來替代氫氯噻嗪；
2.僅通過從氫氯噻嗪轉(zhuǎn)換為相同日劑量的氯噻酮，血壓可降低7～8 mmHg。
▎Step Three：加用醛固酮受體拮抗劑MRA
許建忠教授指出，對于使用利尿劑仍無法控制血壓達(dá)標(biāo)的患者，建議加用螺內(nèi)酯或依普利酮。對于加上螺內(nèi)酯后仍無法控制達(dá)標(biāo)的患者，可以考慮加用心率控制藥物。
▎Step Four：控制心率和β受體阻滯劑
1.若心率270次分，可加用β受體阻滯劑（例如美托洛爾、比索洛爾）或α和β受體阻斷劑（例如拉貝洛爾、卡維地洛）；
2.若禁用β受休阻滯劑，則可考慮使用中樞性α受體激動劑（如每周用一次可樂定貼片或睡前用胍法辛）。
3.如果上述藥物都不能耐受，可考慮地爾硫卓，每天一次。
▎Step Five：加用肼苯達(dá)嗪
在美國的難治性高血壓專家共識指出，對于使用上述藥物后仍無法達(dá)標(biāo)的患者，可加用血管擴(kuò)張劑。但許建忠教授提醒，目前國內(nèi)已無單純的肼苯噠嗪。目前適用于我國情況的方法是使用單硝酸異山梨酯。若為射血分?jǐn)?shù)降低的充血性心衰患者，須在每天應(yīng)用30 mg單硝酸異山梨酯（最大劑量90 mg/d）的基礎(chǔ)上應(yīng)用肼苯噠嗪。
▎Step Six：肼苯噠嗪換為米諾地爾
對于仍無法達(dá)標(biāo)患者，美國指南建議將肼苯噠嗪換為米諾地爾。同樣，許建忠教授提示，目前國內(nèi)對米諾地爾的臨床應(yīng)用較少，因此若血壓仍未達(dá)標(biāo)，建議轉(zhuǎn)診給高血壓?？漆t(yī)師或接受新藥試驗(yàn)治療。
與美國指南相比，于2013年發(fā)布的《難治性高血壓診斷治療中國專家共識》中的亮點(diǎn)在于：我們可以使用24h尿鈉的方法來選擇加用的藥物。
圖3：難治性高血壓患者藥物治療選擇流程圖
那么，藥物治療難以控制的高血壓，是否該使用器械治療呢？
器械治療，打破藥物治療窘境？
目前難治性高血壓的器械治療有包括腎神經(jīng)消融術(shù)（RDN）、頸動脈竇刺激儀（BAT）、髂動脈靜脈吻合術(shù)，而目前的熱點(diǎn)主要聚焦在RDN，而今年公布的SPYRAL HTN-OFF MED研究也讓RDN術(shù)重燃希望。
圖4：SPYRAL HTN-OFF MED研究結(jié)果
從圖4中可以看到，RDN術(shù)后患者24小時(shí)動態(tài)血壓水平下降了4.7 mmHg，證實(shí)了RDN對于降壓的效果。但是目前關(guān)于這項(xiàng)研究，仍有部分問題沒有解決。
首先，關(guān)于血壓下降患者的比例。雖然RDN組患者有75%的患者血壓下降，但在假手術(shù)組也有50%的患者出現(xiàn)了血壓下降的情況。
圖5：SPYRAL HTN-OFF MED研究結(jié)果
其次，雖然研究結(jié)果呈陽性，但在試驗(yàn)過程中有30%的患者對RDN無反應(yīng)。對此許建忠教授表示，從目前現(xiàn)有的臨床研究可以看出，相比于冠脈介入或射頻消融的搞技術(shù)含量，對于RDN術(shù)而言篩選適合的患者是保證手術(shù)呈陽性結(jié)果的關(guān)鍵。
圖6：SPYRAL HTN-OFF MED研究結(jié)果
接著來，介紹一下動靜脈降壓效果出色到令人詫異的髂動脈靜脈吻合術(shù)！
從以下研究中可以看到在經(jīng)過12個(gè)月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過髂動脈靜脈吻合術(shù)的患者診室血壓下降了25.1/20.8 mmHg，而24 h動態(tài)血壓下降了12.5/15.3 mmHg，明顯優(yōu)于RDN治療。
圖7：髂動脈靜脈吻合術(shù)研究結(jié)果
然而，雖然降壓效果顯著，但與手術(shù)有關(guān)的不良事件發(fā)生率卻較高，研究顯示患者在行髂動脈靜脈吻合術(shù)后右側(cè)發(fā)生靜脈狹窄的概率為28%，而左側(cè)發(fā)生的概率高達(dá)50%，相對于而言右側(cè)行髂動脈靜脈吻合術(shù)可能更合適。
同時(shí)，許建忠教授提醒：由于患者發(fā)生靜脈狹窄的概率較高，患者在遠(yuǎn)期可能會出現(xiàn)右心負(fù)擔(dān)過重導(dǎo)致心衰的發(fā)生，或出現(xiàn)肺部淤血、肺栓塞情況的發(fā)生。
圖7：髂動脈靜脈吻合術(shù)研究不良事件發(fā)生率結(jié)果
那么，降壓效果如此亮眼的它，一定是金子嗎？
對于這種術(shù)式，THE LANCET發(fā)表的述評這樣評價(jià)：
盡管新技術(shù)有效性顯而易見，但投入臨床使用還為之過早！髂動脈靜脈吻合術(shù)的手術(shù)并發(fā)癥比例過高，同側(cè)靜脈秩窄28%，且患者的長期預(yù)后、后續(xù)抗栓治療，以及新技術(shù)對心輸出量和血液動力學(xué)的影響都是需要關(guān)注的重要問題。
再來看看通過頸動脈竇刺激儀（BAT）刺激頸動脈竇從而降低血壓的方法怎么樣。2017年于Hypertension是發(fā)布的一項(xiàng)研究顯示，在經(jīng)過5-6年隨訪后，使用BAT治療的患者收縮壓下降近30 mmHg，而舒張壓也下降了10 mmHg。值得注意的是，患者血壓的下降不是一過性，而是在后續(xù)長達(dá)近6年的隨訪期間，降壓的效果幾乎保持穩(wěn)定。
圖7：頸動脈竇刺激儀（BAT）治療結(jié)果
那么，療效如此優(yōu)秀的治療措施，為何遲遲沒有在中國推廣呢？許建忠教授解釋道，目前過多的手術(shù)及器械相關(guān)并發(fā)癥依舊提示，BAT治療尚不成熟，未來何時(shí)能夠推廣尚未可知。
最后，許建忠教授做出總結(jié)：
難治性高血壓有更多的心腦腎等事件，應(yīng)予以更多關(guān)注；
應(yīng)規(guī)范難治性高血壓的診治流程，大多的難治性高血壓通過規(guī)范的治療可以控制；
一些器械治療包括RDN、BAT等為治療難治性高血壓開辟了新的道路，但治愈高血壓目前來說只是一種美好愿望。
許建忠 教授
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