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多不飽和脂肪酸（PUFA）是飲食的重要組成部分，最重要的PUFA類別是源自α-亞麻酸的omega3家族和omega 6家族。PUFA是類二十烷酸激素的重要前體，調(diào)節(jié)與癌癥和其他疾病有關(guān)的多個(gè)過程，包括炎癥、血栓形成和胰島素抵抗。大多數(shù)觀察性研究的meta分析都支持omega3 PUFA與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間存在保護(hù)性關(guān)聯(lián)，而與omega6 PUFA的關(guān)聯(lián)尚不清楚。在隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，沒有證據(jù)表明omega3或omega6 PUFA的干預(yù)措施有益，但卻有證明表明增加總PUFA攝入量可能會(huì)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

作者使用MR框架，評(píng)估了PUFA與歐洲和東亞血統(tǒng)個(gè)體患癌癥風(fēng)險(xiǎn)的因果相關(guān)性。將主要暴露定義為PUFA去飽和酶活性，由FADS基因座的rs174546 代表；二次暴露定義為omega3和omega6 PUFA。MR方法利用種系基因型的自然隨機(jī)化來加強(qiáng)觀察性研究中的因果推斷，通過FADS區(qū)域外的遺傳多態(tài)性來代替，研究使用了10種PUFA和67種癌癥的GWAS遺傳數(shù)據(jù)，對(duì)應(yīng)于562871例病例和1619465例對(duì)照和43個(gè)聯(lián)盟或生物庫（由癌癥孟德爾隨機(jī)合作組織中的脂肪酸收集[FAMRC]）。估計(jì)了遺傳代理PUFA暴露量每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（SD），癌癥發(fā)生的比值比（OR）。

本項(xiàng)研究設(shè)計(jì)由六個(gè)組成部分（圖1）：①PUFA暴露的定義；②PUFA暴露儀器的設(shè)計(jì)；③PUFA與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的MR分析；④違反假設(shè)的敏感性分析；⑤建模以識(shí)別癌癥研究結(jié)果的異質(zhì)性來源；⑥非腫瘤性疾病的全表組MR研究（MR-PheWAS）。

圖1研究設(shè)計(jì)及流程

遺傳性升高的PUFA去飽和酶活性與較高的結(jié)直腸癌（包括亞型，OR=1.09 [95%CI：1.07-1.11]）、食管鱗狀細(xì)胞癌（OR=1.16 [95%CI：1.06-1.26]）、肺癌（OR=1.06 [95%CI：1.03-1.08]）、呼吸道癌和胸內(nèi)癌、非黑色素瘤皮膚癌、基底細(xì)胞癌（OR=1.05 [95%CI：1.02-1.07]）和整體皮膚的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（P < 0.0007）癌癥（圖2）。每種癌癥的獨(dú)立研究結(jié)果沒有顯著差異（Phet ≥ 0.03）。在歐洲和東亞血統(tǒng)的研究中，結(jié)直腸癌和肺癌的研究結(jié)果相似，在結(jié)直腸癌（遠(yuǎn)端與近端結(jié)直腸癌之間P=0.13；結(jié)直腸癌與直腸癌之間P=0.64）和肺癌（腺癌、鱗癌和小細(xì)胞肺癌之間差異P=0.94）的腫瘤亞型中也是相似的。

沒有發(fā)現(xiàn)遺傳性升高的PUFA去飽和酶活性與男性和女性生殖系統(tǒng)癌癥（OR=1.00 [95%CI：0.99-1.01]，Pheterogeneity =0.25）、泌尿系統(tǒng)癌癥（OR=1.03 [95%CI：0.99-1.06，Pheterogeneity =0.51）、神經(jīng)系統(tǒng)癌癥（OR=0.99 [95%CI：0.95-1.03]，Pheterogeneity =0.92）或血癌（OR=1.01 [95%CI：0.98-1.04]，Pheterogeneity =0.09）相關(guān)的證據(jù)（圖2）。對(duì)GWAS目錄的搜索發(fā)現(xiàn)，東亞人患喉鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=1.37[95%CI：1.28-1.47]，與PUFA去飽和酶活性高相關(guān)的等位基因。

圖2 基因代理的多不飽和脂肪酸去飽和酶活性與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系

為評(píng)估omega 3和omega 6 PUFA暴露在本次研究中的潛在作用，作者對(duì)結(jié)直腸癌、肺癌和基底細(xì)胞皮膚癌進(jìn)行了額外MR分析，僅限于歐洲血統(tǒng)的個(gè)人，并從遺傳工具中排除了FADS區(qū)域（圖3）。在包含F(xiàn)ADS區(qū)域的分析中，基因代理的omega 3 PUFA與選定的癌癥沒有關(guān)聯(lián)（P>0.13），盡管有很大的可信區(qū)間表明可能缺乏力量。相反，在排除FADS區(qū)域（在基因代理的PUFA中每標(biāo)準(zhǔn)差[SD]增加一次OR [95%CI]）的分析中，多個(gè)omega 6 PUFA與結(jié)直腸癌和肺癌的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（P<0.05）：AA與結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.22 [95%CI：1.02-1.45]），GLA與肺癌的風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.16 [95%CI：1.02-1.31]），DGLA與結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.08 [95%CI：1.01-1.15]）和肺癌（OR=1.10 [95%CI：1.01-1.21]）的風(fēng)險(xiǎn)（圖3、4）。沒有觀察到與基底細(xì)胞癌的相關(guān)性。

圖3在58131例患者和67347名對(duì)照中，基因升高的多不飽和脂肪酸與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系

圖4 在31937例患者和428466名對(duì)照中，基因升高的多不飽和脂肪酸與肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系

作為基因組混雜的敏感性分析，作者評(píng)估了選定癌癥與PUFA去飽和酶活性以及FADS1和FADS2基因在不同組織中的表達(dá)的共定位證據(jù)。總之，結(jié)直腸癌和食管鱗狀細(xì)胞癌的共定位證據(jù)最強(qiáng)（[PPH4] > 80%），而基底細(xì)胞癌的共定位證據(jù)最弱（PPH4< 8%）。有力證明肺癌與脂肪皮下組織中的FADS1基因表達(dá)共定位（PPH4 = 96%），但與肺組織中的FADS1基因表達(dá)或PUFA去飽和酶活性不共定位（PPH4<70%）。同胞內(nèi)MR分析的結(jié)果與整體癌癥的主要MR結(jié)果大致相似。在效應(yīng)分解分析中，作者發(fā)現(xiàn)PUFA去飽和酶活性儀器（rs174546）與LDL膽固醇、總膽固醇、甘油三酯、HDL膽固醇、身高、血小板計(jì)數(shù)、心率和絕經(jīng)年齡（P < 0.0014）。然而，這些關(guān)聯(lián)的幅度太小，無法解釋結(jié)直腸癌或肺癌研究結(jié)果（總影響與間接影響的P值≤ 0.013），或者暗示對(duì)結(jié)直腸癌的影響大得令人難以置信。作者還發(fā)現(xiàn)，基因代理的終生吸煙不能解釋結(jié)直腸癌、肺癌或基底癌的發(fā)現(xiàn)（總效應(yīng)與間接效應(yīng)的P值≤ 4.72×10-03）。在對(duì)每天吸煙的香煙和曾經(jīng)吸煙者的肺癌的分解分析中觀察到類似的結(jié)果。

幾乎沒有證據(jù)表明MR結(jié)果因癌癥發(fā)病率、生存時(shí)間、中位診斷年齡或組織特異性干細(xì)胞分裂率而變化（P ≥ 0.56）。13 種“吸煙相關(guān)”癌癥（P = 0.003）、九種與慢性炎癥有公認(rèn)關(guān)系的癌癥（P = 0.004）和消化系統(tǒng)癌癥（P = 0.019）的MR結(jié)果往往更強(qiáng)。與敏感性分析的結(jié)果相似，包括針對(duì)潛在樣本重疊進(jìn)行調(diào)整的分析。

在MR-PheWAS中，基因代理的PUFA去飽和酶活性與大動(dòng)脈中風(fēng)、哮喘、鼻息肉、甲狀腺功能減退癥的較高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但與炎癥性腸病和克羅恩病的風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)（P < 0.0006）。這表明為了預(yù)防癌癥而進(jìn)行的降低PUFA去飽和酶活性的假設(shè)干預(yù)可能會(huì)增加患炎癥性腸病和克羅恩病的風(fēng)險(xiǎn)，但沒有看到與出血性疾病相關(guān)的證據(jù)。

總之，PUFA生物合成途徑可能是預(yù)防結(jié)直腸癌和食管鱗狀細(xì)胞癌的干預(yù)目標(biāo)，但可能會(huì)增加炎癥性腸病的風(fēng)險(xiǎn)。

本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，基因代理的PUFA去飽和酶活性與結(jié)直腸癌、食道鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、肺癌和喉鱗狀細(xì)胞癌的較高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。使用共定位分析來證明結(jié)直腸癌和食管鱗狀細(xì)胞癌（而非肺癌或基底細(xì)胞癌）的MR結(jié)果對(duì)基因組混雜具有穩(wěn)健性。對(duì)違反假設(shè)的情況進(jìn)行敏感性分析表明不能完全用人口分層的混雜或多效性與選定的生物醫(yī)學(xué)因素（包括吸煙、人體測量學(xué)和血脂）來解釋。為了預(yù)防癌癥而抑制多不飽和脂肪酸去飽和酶活性的干預(yù)措施會(huì)增加患炎癥性腸病和克羅恩病的風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)研究規(guī)模龐大，針對(duì)多種癌癥進(jìn)行了強(qiáng)有力的研究（包括東亞和歐洲血統(tǒng)），研究思路縝密，的確是一項(xiàng)值得學(xué)習(xí)的研究思路，對(duì)于這種數(shù)據(jù)挖掘的文章設(shè)計(jì)具有非常大的思維培訓(xùn)價(jià)值，小伙伴們對(duì)這項(xiàng)研究思路和邏輯框架感興趣的可以多學(xué)習(xí)和了解，非常適合學(xué)術(shù)思維的構(gòu)建，也可以時(shí)刻聯(lián)系小塔，小塔和你在學(xué)術(shù)的道路上一起成長！