這幾天，相信大家的推送列表都被一個(gè)重磅新聞刷屏了——免疫檢查點(diǎn)抑制劑的大“家族”終于迎來了第三類“姓氏”，首款LAG-3抑制劑的固定劑量組合方案終于獲批上市。
2022年3月19日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首款LAG-3抑制劑Relatlimab聯(lián)合納武單抗（Nivolumab，納武利尤單抗）的固定劑量組合Opdualag上市，用于治療患有不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的12歲或以上的兒童及成年患者。
從療效上來說，與納武單抗單藥相比，這個(gè)組合方案將患者的無進(jìn)展生存期延長了一倍以上（10.1個(gè)月 vs 4.6個(gè)月），患者的緩解率也更高，更多患者能夠從治療中獲益。
像這樣的固定劑量藥物組合，有一個(gè)獨(dú)特的名稱——“抗體雞尾酒療法”。
什么是“抗體雞尾酒”？
什么是“抗體雞尾酒療法”？
“雞尾酒”其實(shí)是一種比喻，意指這種療法其實(shí)就像雞尾酒一樣，由各種酒（抗體）以固定的比例（劑量）混合在一起而構(gòu)成。
“抗體雞尾酒”這個(gè)名詞，因?yàn)榻鼉赡晷鹿谝咔榈脑?，已?jīng)受到了非常廣泛的重視。特朗普任美國總統(tǒng)時(shí)期曾感染新冠，當(dāng)時(shí)就是憑借“抗體雞尾酒”療法痊愈。
其實(shí)在疫情之前，“抗體雞尾酒”療法就曾經(jīng)在癌癥的檢測(cè)與治療當(dāng)中發(fā)揮效果。而這一次獲批的Relatlimab與納武單抗的固定劑量組合Opdualag，其實(shí)也屬于一種“抗體雞尾酒”療法。
這類療法的特點(diǎn)呢，當(dāng)初特朗普就已經(jīng)給我們很清晰地展示出來了——因?yàn)橛玫亩际强贵w藥物，所以比較貴；但療效更好，更能應(yīng)對(duì)一些難治的疾?。槐绕饐畏N抗體，“雞尾酒”能讓許多原本難以獲益的患者同樣達(dá)到緩解。
Opdualag就是如此。與納武單抗單藥方案相比，Opdualag的緩解率更高、患者無進(jìn)展生存期也更長。
根據(jù)百時(shí)美施貴寶公布的數(shù)據(jù)，與納武單抗單藥方案相比Opdualag方案的中位無進(jìn)展生存期延長了一倍以上（10.1個(gè)月 vs 4.6個(gè)月）；緩解率方面Opdualag方案的優(yōu)勢(shì)同樣明顯（43% vs 33%），疾病控制率同樣（62.5% vs 50.7%）。
納武單抗治療患者目前的中位總生存期為34.1個(gè)月，Opdualag方案已經(jīng)超越了這個(gè)數(shù)字；接受Opdualag方案治療的患者，12個(gè)月生存率（77.0% vs 71.6%）與24個(gè)月生存率（63.7% vs 58.3%）均超越了納武單抗單藥。
但這是一種非常依賴LAG-3表達(dá)水平的治療方案。亞組分析顯示，在LAG-3表達(dá)陽性（≥1%）的患者中，中位無進(jìn)展生存期為12.58個(gè)月；LAG-3表達(dá)陰性（＜1%）的患者僅為4.83個(gè)月，與納武單抗單藥方案相比并沒有優(yōu)勢(shì)。
新方案的副作用如何？
除了療效，對(duì)于一種新的治療方案，患者們同樣也會(huì)關(guān)心這種方案的不良反應(yīng)情況。來自MD安德森癌癥中心的Hussein A. Tawbi醫(yī)學(xué)博士，分析了目前已經(jīng)公開的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。
Opdualag是一種由兩款免疫治療藥物共同組成的聯(lián)合方案，因此治療中必須關(guān)注免疫相關(guān)不良事件。Tawbi博士指出，從類型上來說，Opdualag與納武單抗單藥方案是相似的，例如都有免疫相關(guān)肺炎發(fā)生。
不過在部分免疫相關(guān)不良反應(yīng)（例如免疫相關(guān)結(jié)腸炎）發(fā)生率上，Opdualag會(huì)低于伊匹木單抗單藥或納武單抗+伊匹木單抗（O+Y）組合。
在另一類常見的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，免疫相關(guān)內(nèi)分泌異常上，Opdualag的發(fā)生率與納武單抗單藥相似，但腎上腺功能不全的發(fā)生率稍高。
根據(jù)已經(jīng)公開的數(shù)據(jù)，Opdualag的3~4級(jí)不良事件發(fā)生率比納武單抗單藥高（18.9% vs 9.7%），整體不良反應(yīng)類型比較類似。
總的來說，這種新方案并沒有帶來太嚴(yán)重的新安全性事件。那么，對(duì)于這些患者們經(jīng)常遇到的免疫相關(guān)不良事件，臨床上應(yīng)該如何處理呢？
常見的免疫相關(guān)不良事件及其標(biāo)準(zhǔn)處理
1
皮炎
①常見的低級(jí)別免疫相關(guān)性皮炎表現(xiàn)：
網(wǎng)狀紅斑；
丘疹、斑塊；
②罕見的免疫相關(guān)性皮炎表現(xiàn)：
史蒂文斯-約翰遜綜合征/中毒性表皮壞死松解癥（SJS/TEN）；
掌-足底（紅）感覺障礙/手足綜合征（PPE）；
③免疫相關(guān)性皮炎的發(fā)生率在黑色素瘤患者中較高；
④必要的管理措施：
采用照片來記錄和跟蹤疾病的發(fā)展；
咨詢皮膚科，必要時(shí)進(jìn)行活檢；
對(duì)于低級(jí)別的疾?。簩?duì)癥治療（抗組胺藥等）；
對(duì)于高級(jí)別的疾病：局部應(yīng)用或口服類固醇藥物，必要時(shí)應(yīng)停止免疫藥物治療。
2
腸炎（包括結(jié)腸炎）
①常見的免疫相關(guān)性腸炎表現(xiàn)：
腹瀉；
腸鏡下見彌漫性紅斑，易碎，偶見潰瘍；
結(jié)腸組織活檢通?？梢娊M織間質(zhì)CD4+（較多）及CD8+T細(xì)胞浸潤；
偶見胃腸穿孔（1%）、嚴(yán)重腸梗阻或需要手術(shù)的毒性巨結(jié)腸；
②腹瀉的嚴(yán)重程度判定標(biāo)準(zhǔn)：
（1~2級(jí)）新發(fā)的水樣便、排便頻率增加超過50%、排便時(shí)間延長，或便血；
（3級(jí)）與基線時(shí)相比，每24小時(shí)排便次數(shù)增加7次或以上；
（4級(jí)）危及生命、穿孔；
③必要的管理措施：
大部分患者可接受對(duì)癥治療或大劑量類固醇治療緩解，可能需要長期用藥（1個(gè)月以上）；
對(duì)于類固醇難治性患者（用藥48~72小時(shí)以上未見緩解），可以考慮聯(lián)合Infliximab治療；
對(duì)于1~2級(jí)腹瀉，首先應(yīng)排除其它病因，并考慮對(duì)癥治療；除非患者持續(xù)出現(xiàn)2級(jí)事件，則不應(yīng)當(dāng)應(yīng)用全身性類固醇治療；可不中斷免疫治療；
對(duì)于3~4級(jí)腹瀉，應(yīng)當(dāng)終止免疫治療；考慮使用大劑量類固醇聯(lián)合口服布地奈德治療；對(duì)于難治性患者及持續(xù)腹瀉的患者，考慮聯(lián)合Infliximab治療。
3
肝炎
①每次用藥前密切檢視患者的轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平；
②觀察患者是否存在肝毒性（黃疸、右上象限腹疼痛、嘔吐，或其它非特異性癥狀如發(fā)熱等）；
③3~4級(jí)免疫相關(guān)性肝炎的必要的管理措施：
永久停止免疫治療；
考慮肝活檢，申請(qǐng)肝病專家會(huì)診；
加強(qiáng)轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平監(jiān)測(cè)；
治療時(shí)應(yīng)采用大劑量類固醇治療，若患者指標(biāo)水平下降，可轉(zhuǎn)為口服類固醇；
若患者治療72小時(shí)后未見改善或疾病反復(fù)，可考慮加入Mycophenolate治療，必要時(shí)加入Tacrolimus等治療。
4
內(nèi)分泌疾病
①患者的癥狀會(huì)隨治療緩解，部分內(nèi)分泌功能緩慢恢復(fù)，但大部分患者可能需要終身使用氫化可的松甚至是甲狀腺補(bǔ)充劑治療；
②免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病的管理：
對(duì)于中度、重度癥狀患者，仍可繼續(xù)進(jìn)行免疫治療；
若患者存在劇烈頭痛，可使用甲潑尼龍治療；
若需要使用激素替代治療，應(yīng)尋求內(nèi)分泌專家會(huì)診；
對(duì)于激素缺乏類患者，在甲狀腺激素補(bǔ)充劑應(yīng)用前，可以使用氫化可的松治療垂體炎；
圍手術(shù)期和危重疾病患者，可以考慮氫化可的松治療；
③對(duì)于因免疫治療而導(dǎo)致的1型糖尿病患者（＜1%）：
更常見于接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者，可能迅速地發(fā)生在治療的任何階段；
應(yīng)密切檢測(cè)患者的血糖水平，并在必要時(shí)尋求內(nèi)分泌專家會(huì)診；
通常情況下，患者需要終身服用胰島素治療，而大劑量類固醇治療的作用尚不明確；
若患者血糖水平得到有效控制，可以恢復(fù)免疫治療。
5
肺炎
①免疫相關(guān)性肺炎比較罕見，所有級(jí)別的整體發(fā)生率在5%以下；
②PD-L1抑制劑治療中比較罕見，O+Y治療中發(fā)生率較高；
③CT表現(xiàn)通常滯后于患者的疾病進(jìn)展；
④大多數(shù)患者可以通過免疫抑制劑進(jìn)行治療；
⑤免疫相關(guān)性肺炎的管理：
常規(guī)檢測(cè)患者的血氧水平；
在免疫治療的過程中，應(yīng)規(guī)律進(jìn)行X線檢查，必要時(shí)進(jìn)行胸部CT掃描；
采用大劑量的類固醇治療，停藥時(shí)應(yīng)逐漸減量，治療周期應(yīng)在45~60天；
若治療72~96小時(shí)未見緩解，考慮聯(lián)合Infliximab治療。
“雙免疫”時(shí)代，這幾張“王炸”已在手中
除了此次獲批的LAG-3+PD-1方案以外，目前臨床上還有幾種比較經(jīng)典的雙免疫藥物組合，或已經(jīng)獲批上市，或已經(jīng)在臨床試驗(yàn)當(dāng)中取得了非常不錯(cuò)的數(shù)據(jù)。
1
PD-1+CTLA-4
以首個(gè)獲批的雙免疫聯(lián)合治療方案、經(jīng)典的“O+Y”（納武單抗+伊匹木單抗）為代表的PD-1+CTLA-4抑制劑雙免疫方案，是奠定雙免疫療法“療效超越PD-1”的基礎(chǔ)。
2
PD-1/PD-L1+TIGIT
盡管納武單抗取得了成功，但仍有幾款PD-1/PD-L1抑制劑與其它CTLA-4抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用方案，效果比較有限。在這樣的情況下，研究者嘗試了另一種免疫治療藥物，TIGIT抑制劑，以作為PD-1/PD-L1抑制劑的新“搭檔”。
目前已經(jīng)有幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目在推進(jìn)，其中一些組合展現(xiàn)出了不錯(cuò)的潛力。
3
免疫“雙抗”，優(yōu)勢(shì)更大
免疫“雙抗”指一類能夠同時(shí)作用于兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)的藥物，其中包括了PD-1/CTLA-4雙靶點(diǎn)抑制劑，以及抑制PD-L1并同時(shí)激活4-1BB的特殊“雙抗”。與“雙免疫”組合相比，這類“雙抗”最大的特點(diǎn)在于，它們能夠在取得與“雙免疫”方案相近甚至更高的療效的同時(shí)，保持與單藥使用接近的不良反應(yīng)，即這類藥物的不良反應(yīng)遠(yuǎn)低于“雙免疫”方案。
目前，不論是“雙免疫”方案，還是“雙抗”，都是目前免疫治療發(fā)展最重要、最關(guān)鍵的方向?；蛩幬飬R為大家整理了一部分正在招募患者的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，如果大家想要進(jìn)一步地了解這些項(xiàng)目，或申請(qǐng)入組，可以聯(lián)系基因藥物匯（400-686-1602）獲取幫助。
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*基因藥物匯提醒：本文中涉及的藥物及方案仍處于臨床研究階段，數(shù)據(jù)來源為已經(jīng)發(fā)表的論文或會(huì)議摘要，僅供專業(yè)人士參考，不能作為真實(shí)世界應(yīng)用效果的保障。新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)在醫(yī)生或?qū)I(yè)人士的指導(dǎo)下進(jìn)行，基因藥物匯不建議患者自行使用本文中涉及的任何一款藥物。
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