本文選自《紐約客》，作者John Colapinto，重磅萬(wàn)字長(zhǎng)文介紹發(fā)明光遺傳學(xué)的科學(xué)奇才Karl Deisseroth，機(jī)器之心翻譯出品。
翻譯/校對(duì)：salmoner，陸壓，汪汪，y子牙y
Deisseroth的新技術(shù)將光敏感性賦予單個(gè)神經(jīng)元，從而使研究大腦信息處理和行為驅(qū)動(dòng)的實(shí)驗(yàn)具備了前所未有的精確度和可控性。PHOTOGRAPH BY IOULEX
不久前一個(gè)周五的早上，頭發(fā)花白的Sally女士如約來(lái)到斯坦福大學(xué)生物技術(shù)系的精神病學(xué)家兼神經(jīng)科學(xué)家Karl Deisseroth處就診。Sally女士60多歲，從小就患有重度抑郁，嘗試過(guò)各種常規(guī)療法——心理咨詢、藥物、甚至電擊療法，但無(wú)一奏效。成年以后的大部分時(shí)間里，她都待在床上，曾兩度企圖自殺。7年前，她被介紹給Deisseroth。Deisseroth采用非常規(guī)藥物和腦刺激相結(jié)合的方法來(lái)治療自閉癥和重度抑郁。并且，他只接收其它療法都不見(jiàn)效的患者。
根據(jù)Deisseroth的建議，外科醫(yī)生在Sally的鎖骨下植入了一個(gè)電池驅(qū)動(dòng)的小東西，按固定頻率向迷走神經(jīng)發(fā)送一陣陣電流。迷走神經(jīng)把信號(hào)傳遞給大腦深處的一個(gè)結(jié)構(gòu)，那里被醫(yī)生認(rèn)為是調(diào)控情緒的地方。這種迷走神經(jīng)刺激（VNS, vagus-nerve stimulation）的方法本來(lái)用于治療癲癇，現(xiàn)在已經(jīng)得到美國(guó)食品藥品監(jiān)管局（FDA）的許可，可以用于Sally所患的這類難治性抑郁癥。但是，它起效的作用機(jī)制尚不清楚。Sally說(shuō)，VNS改變了她的生活，除了有少許時(shí)間情緒一落千丈外，只經(jīng)歷了幾次「小消沉」。
Sally坐到Deisseroth對(duì)面時(shí)，似乎正在經(jīng)歷這樣一次「消沉」?！笇?shí)在發(fā)生了太多事，」她說(shuō)。最近，她遭遇了一次暈厥，她的醫(yī)生認(rèn)為可能跟血壓下降有關(guān)，她只好極不情愿地決定不再開(kāi)車，直到弄明白到底是怎么回事為止。而且她走路也有困難；她已經(jīng)把膝蓋手術(shù)排上了日程，但手術(shù)令她害怕。
「嗯，確實(shí)有很多事需要考慮?！笵eissoroth說(shuō)，輕輕地，但是語(yǔ)調(diào)積極，試圖扭轉(zhuǎn)Sally的低落情緒。「血壓不是特別低，」他瀏覽著她的報(bào)告說(shuō)，「所以，并沒(méi)有我之前想的那么嚴(yán)重啦?！拐劦絊ally暫時(shí)不開(kāi)車的決定，他說(shuō)：「在弄清楚情況前，做這個(gè)決定是明智的?！顾盅a(bǔ)充道：「你也還在參與社交活動(dòng)，我覺(jué)得這非常重要?！?/p>
Sally沒(méi)能平復(fù)。她說(shuō)：「情緒低落，像螺旋形一樣直墜谷底?！顾€提到自己的失眠、噩夢(mèng)和食欲不振。
「沒(méi)有自殺的想法吧？」他問(wèn)道。
「嗯，沒(méi)有，」她說(shuō)。突然，她急切地提出了增大VNS電流的要求：「拜托了，可以增加到到1.5嗎？」她一直在接受1.2毫安的電流，每5分鐘刺激30秒，但現(xiàn)在這個(gè)量已不再讓人感覺(jué)到效果了。
討論一會(huì)兒后，Deisseroth說(shuō)：「你對(duì)這個(gè)裝置很耐受，我想我們可以提高一點(diǎn)點(diǎn)?！?/p>
他遞給Sally一個(gè)程序棒，有點(diǎn)像游戲機(jī)Wii的手柄。她把寬平的一端對(duì)準(zhǔn)左側(cè)鎖骨，放在植入裝置上。Deisseroth則從桌上拿起一個(gè)手機(jī)似的東西，像輸入短信一樣點(diǎn)擊著屏幕——這是程序棒的控制器。隨后，程序棒發(fā)出輕微的顫聲。Sally說(shuō)，「我能感覺(jué)到它?！?/p>
「不過(guò)這次你并沒(méi)有咳嗽，這很好?！顾f(shuō)。
除了容易帶來(lái)咽喉的問(wèn)題，VNS還有其它副作用。比如說(shuō)，它可能會(huì)激活目標(biāo)區(qū)域以外的細(xì)胞，從而影響認(rèn)知。因此，在提高了電壓以后，Deisseroth開(kāi)始詢問(wèn)Sally一些問(wèn)題，來(lái)考察她的認(rèn)知，比如當(dāng)天的日期以及就診路上經(jīng)過(guò)了哪些小鎮(zhèn)，再讓她從100開(kāi)始7個(gè)7個(gè)地倒數(shù)。她都做到了?！负芎?，認(rèn)知沒(méi)問(wèn)題?！顾f(shuō)。
短短幾分鐘之后，Sally就經(jīng)歷了明顯的改變。她舒展了眉頭，面帶微笑，開(kāi)始聊去年圣誕假期的開(kāi)心事，以及她最近在YoutTube上看到的關(guān)于Deisseroth的視頻。她興奮地說(shuō)：「6月在NIH（美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院）的時(shí)候，你在講臺(tái)上的表現(xiàn)，哇！簡(jiǎn)直棒極了！」直到電擊結(jié)束，Deisseroth把她送到外面的候診區(qū)，微笑都一直掛在她的臉上。
事后，Deisseroth告訴我，Sally的反應(yīng)很好地證明了VNS療法的有效性，同時(shí)也為他的另一部分工作——神經(jīng)科學(xué)提供了意義非凡的洞察。他說(shuō)：「當(dāng)我坐在病人面前聽(tīng)他們講述自己的感受時(shí)，我的注意力非常集中。這是我的假說(shuō)和思想的源泉?！?/p>
在大腦的研究史上，人類從未精確地驗(yàn)證過(guò)大腦的工作原理?！该鎸?duì)生物系統(tǒng)的復(fù)雜性——尤其是錯(cuò)綜復(fù)雜的大腦，到底該從哪里開(kāi)始呢？」Deisseroth如是說(shuō)。他在科學(xué)界名聲鵲起的原因，首先是因?yàn)樗l(fā)展了光遺傳學(xué)（Optogenetics），該技術(shù)可以向單個(gè)特定的腦細(xì)胞賦予光敏感性，然后通過(guò)光纖施加閃光來(lái)激活這些細(xì)胞。光遺傳學(xué)向科學(xué)家提供了一種前所未有的方式來(lái)洞悉大腦的運(yùn)轉(zhuǎn)——它不僅能夠觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦中精細(xì)的神經(jīng)回路，還可以直接操縱特定細(xì)胞來(lái)控制行為。作為神經(jīng)科學(xué)家中少有的實(shí)踐精神病學(xué)家，Deisseroth把精神疾病作為他光遺傳學(xué)研究的主要方向。世界上其他科學(xué)家則用此方法來(lái)研究神經(jīng)科學(xué)中一些最難解決的謎題，比如大腦中幾千億個(gè)神經(jīng)元及其撲朔迷離的相互連接是如何產(chǎn)生了人的心智——包括思想、心境、行為和情緒等。
17世紀(jì)晚期，意大利物理學(xué)家Luigi Galvani發(fā)現(xiàn)靜電可以讓死青蛙的腿動(dòng)起來(lái)。這是科學(xué)家第一次了解到神經(jīng)系統(tǒng)的運(yùn)作受到電活動(dòng)的影響。但直到20世紀(jì)20年代，瑞士科學(xué)家Walter R. Hess在貓腦中植入電線來(lái)刺激腦，才發(fā)現(xiàn)情緒和行為也來(lái)自腦中的電脈沖。通過(guò)刺激不同腦區(qū)，Hess讓貓出現(xiàn)了不同的反應(yīng)，比如可以讓貓表現(xiàn)出通常遇到狗時(shí)的那種防御狀態(tài)。
20世紀(jì)50年代，耶魯大學(xué)的西班牙生理學(xué)家José Manuel Rodriguez Delgado在人類被試的腦中植入電極，使用的是他發(fā)明的一種硬幣大小的「刺激接收器」（stimoceiver）來(lái)進(jìn)行遠(yuǎn)程控制。Delgado在大約25位病人身上使用了刺激接收器，大都是羅德島一所精神病院里的癲癇或精神分裂癥患者。實(shí)驗(yàn)結(jié)果稱這種方法「可以引發(fā)多種不同的反應(yīng)，從運(yùn)動(dòng)效應(yīng)到情緒反應(yīng)和智力改變。」但這些實(shí)驗(yàn)惹怒了公眾，Delgado只好回了西班牙。
在人腦中植入電極這件事，天生存在倫理問(wèn)題，這就為20世紀(jì)90年代早期采用完全無(wú)創(chuàng)的腦成像技術(shù)——功能磁共振成象（fMRI）鋪平了道路。這種成像手段使腦功能分區(qū)的理論得以勃興。該理論認(rèn)為腦分為若干獨(dú)立區(qū)域，分別負(fù)責(zé)不同方面的行為。實(shí)驗(yàn)中，被試們會(huì)接受各種刺激，包括圖像、聲音和思想，通過(guò)強(qiáng)磁場(chǎng)檢測(cè)被試腦中血流的變化，被激活的區(qū)域在電腦屏幕上以一團(tuán)團(tuán)各色斑塊來(lái)表示。不過(guò)，fMRI有些嚴(yán)重的局限。首先是時(shí)間延遲嚴(yán)重，并且相隔1秒鐘左右的神經(jīng)事件展示在屏幕上時(shí)，會(huì)被模糊在一起，這對(duì)運(yùn)作在毫秒速度上的腦而言，是極大的不足。fMRI還無(wú)法解釋腦細(xì)胞的實(shí)際運(yùn)作。這種方法只能把神經(jīng)活動(dòng)精確到幾十萬(wàn)個(gè)神經(jīng)元的尺度。并且，如果某個(gè)腦區(qū)亮了起來(lái)，它可能代表著任意數(shù)量的神經(jīng)過(guò)程。鑒于精度如此之差，即使fMRI的捍衛(wèi)者也夸不起來(lái)。麻省理工學(xué)院（MIT）的Nancy Kanwisher曾經(jīng)在確定人臉識(shí)別所涉及的腦區(qū)上作出過(guò)重要貢獻(xiàn)，她也說(shuō)：「fMRI最了不起的地方就是，我們終于有點(diǎn)什么東西可以看了?！?/p>
神經(jīng)科學(xué)家在研究小群神經(jīng)元的功能時(shí)，所倚重的方法跟Hess在貓上采用的差不多，都是用纖細(xì)的電極刺激實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的目標(biāo)腦區(qū)。電極的電流在腦組織中擴(kuò)布，會(huì)影響目標(biāo)以外的區(qū)域，所以研究人員需要通過(guò)藥物來(lái)降低神經(jīng)活動(dòng)。但這種方法既麻煩又耗時(shí)。
2005年，Deisseroth發(fā)表了后來(lái)被稱為「光遺傳學(xué)」領(lǐng)域的第一篇論文。憑這種技術(shù)，研究人員不僅能夠以腦實(shí)際工作的速度來(lái)誘發(fā)細(xì)胞活動(dòng)，還能對(duì)杏仁核等混雜有數(shù)百種細(xì)胞類型的腦區(qū)一探究竟，從而達(dá)到了超乎想象的實(shí)驗(yàn)精度。目前，光遺傳學(xué)還只能用于大鼠和小鼠等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，在與基本情緒（如恐懼、焦慮和獎(jiǎng)賞）相關(guān)的腦功能上，它們與人類很相似。但是，只要想一想Deisseroth用植入VNS的方法來(lái)調(diào)控Sally等病人的情緒和行為，就可以大體猜到未來(lái)可能成為現(xiàn)實(shí)的事了。
西雅圖艾倫腦科學(xué)研究所的首席科學(xué)家Christof Koch把光遺傳學(xué)稱為過(guò)去160年里對(duì)神經(jīng)科學(xué)推動(dòng)最大的技術(shù)進(jìn)步之一——從19世紀(jì)末最早的細(xì)胞類型染色，到五六十年代的電極記錄，再到fMRI的進(jìn)步?！腹膺z傳學(xué)是第4次浪潮，」Koch告訴我，「現(xiàn)在可以用非常精細(xì)、仔細(xì)而且特異的方式來(lái)干預(yù)大腦內(nèi)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)?！瓜嚓P(guān)的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)揭開(kāi)了多種腦功能的神秘面紗，包括學(xué)習(xí)、記憶、代謝、饑餓、睡眠、獎(jiǎng)賞、動(dòng)機(jī)、恐懼、嗅覺(jué)和觸摸等等。
光遺傳學(xué)也是2013年奧巴馬政府宣布的大腦研究計(jì)劃的主要推動(dòng)力之一，這一計(jì)劃將投入3億美元來(lái)發(fā)展技術(shù)，以治療阿爾茨海默氏癥、自閉癥、精神分裂癥、腦外傷等神經(jīng)疾病。Deisseroth是發(fā)動(dòng)這一計(jì)劃的工作組成員，還對(duì)基金申請(qǐng)進(jìn)行了審查。
43歲的Deisseroth，黑發(fā)落在低垂的雙眼上，說(shuō)話總是喃喃低語(yǔ)，很難看出這個(gè)人40歲以前就已經(jīng)開(kāi)發(fā)出全新的技術(shù)，變革了整個(gè)神經(jīng)科學(xué)。斯坦福的神經(jīng)科學(xué)家Rob Malenka是Deisseroth博士后期間的導(dǎo)師，他告訴我說(shuō)，他在某種程度上低估了這個(gè)學(xué)生?！肝抑浪浅Ｂ斆??？墒菦](méi)認(rèn)識(shí)到閑散得像沖浪好手一樣的表面下是如此強(qiáng)烈的創(chuàng)造力和聰慧的勁頭，以及如此強(qiáng)烈的發(fā)現(xiàn)熱情。他的外表幾乎掩蓋了這些?！?/p>
Deisseroth喜歡穿著平常的體恤衫、牛仔褲和磨砂皮夾克，開(kāi)著撞了幾個(gè)凹坑的灰色雪佛蘭皮卡，所以很容易被誤認(rèn)為是有點(diǎn)邋遢的創(chuàng)意寫(xiě)作教授。事實(shí)上，他最初的理想就是寫(xiě)作。他在大學(xué)里上過(guò)寫(xiě)作課，在斯坦福讀醫(yī)學(xué)和神經(jīng)科學(xué)雙方向研究生時(shí)還參加了一門(mén)小說(shuō)寫(xiě)作課程，每周兩晚在附近一所大專里上課?，F(xiàn)在他還熱心讀小說(shuō)和詩(shī)歌，并且正在修訂一本短篇小說(shuō)和散文的合集，據(jù)說(shuō)這些作品受到了普里莫·萊維（Primo Levi）的《元素周期表》（The Periodic Table）一些啟發(fā)。Deisseroth說(shuō)他感到科學(xué)探索和創(chuàng)意寫(xiě)作之間有一種聯(lián)系?！笇?xiě)作是看到現(xiàn)實(shí)，是試圖通過(guò)詞匯、圖像和想法來(lái)觸摸到事物的核心，有時(shí)候需要嘗試不同尋常的方式?！顾男≌f(shuō)很少帶有他那些神經(jīng)科學(xué)論文中的技術(shù)色彩。有一個(gè)短篇講的是他作為實(shí)習(xí)醫(yī)生首次遇到精神分裂癥病人的時(shí)候，Deisseroth筆下那人的胡言亂語(yǔ)是「精神病院里的芬尼根守靈夜」，這種「受難獨(dú)語(yǔ)」同時(shí)觸發(fā)了「科學(xué)和藝術(shù)，二者不可分離地融合為一個(gè)念頭，就好像在聽(tīng)杰拉德·曼利·霍普金斯（Gerard Manley Hopkins）的詩(shī)歌，只不過(guò)這些詩(shī)歌的主題全都換成了神經(jīng)生物學(xué)。」
一天早晨，我如約到帕洛阿爾托見(jiàn)Deisseroth，看到他正和一個(gè)騎摩托車的老者站在路基上。老者剛給他的卡車后面添了個(gè)新坑，很焦急。Deisseroth不緊不慢地把他勸得平靜下來(lái)，交換了電話號(hào)碼，然后爬到駕駛員位子上，把幾個(gè)磨牙圈推到一邊（他有3個(gè)不到6歲的孩子，上一次婚姻還有個(gè)18歲的兒子），然后竟問(wèn)我昨晚睡得好不好，好像已經(jīng)把事故完全拋在腦后了。誰(shuí)能想到，因?yàn)檫@場(chǎng)事故，他剛剛耽誤了一個(gè)重要的會(huì)議。我說(shuō)，很多人碰上這種事都會(huì)一直心煩意亂，他笑道：「就像那些打撲克的，上手牌不好就一直恢復(fù)不了狀態(tài)？他們管這個(gè)叫情緒失控?！?/p>
Deisseroth好像永遠(yuǎn)不會(huì)失控。他覺(jué)得這跟他的精神病醫(yī)生訓(xùn)練有關(guān)，「值班一晚上有時(shí)會(huì)出5次緊急情況，同時(shí)急診室里還約束著一個(gè)病人。有時(shí)病人在病房里馬上要你過(guò)去，有時(shí)又有病人毆打護(hù)士——你就會(huì)練得有點(diǎn)『先一次辦完一件事吧?！弧惯@種出奇的平穩(wěn)幫他把父子關(guān)系、夫妻關(guān)系、神經(jīng)科學(xué)、文學(xué)抱負(fù)、精神病臨床、每年在幾十場(chǎng)會(huì)議上做演講這些不同的需求區(qū)分開(kāi)來(lái)，從而能夠透徹地思考復(fù)雜問(wèn)題。他告訴我，有些人潛意識(shí)里的想法會(huì)在散步或慢跑時(shí)冒出來(lái)，他則相反，需要完全消除體力活動(dòng)才行?！阜駝t我會(huì)被運(yùn)動(dòng)皮層干擾。我需要絕對(duì)靜止。」這樣，想法就會(huì)像「液體里的氣泡」一樣浮現(xiàn)。每到這時(shí)，他就會(huì)進(jìn)入一種易興奮的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，站起來(lái)去踱步或者把想法記下來(lái)。
他的妻子Michelle Monje（一位研究?jī)和X癌的神經(jīng)科學(xué)家）常?，F(xiàn)場(chǎng)目睹這一過(guò)程。她說(shuō)，「在真能控制特定腦細(xì)胞之前好多年，他就有了這個(gè)想法。這太出格了。就像是『好吧，這聽(tīng)起來(lái)很好——如果真行就好了?！弧?/p>
▲Michelle Monje
Deisseroth出生于波士頓，但是他父親的工作需要輾轉(zhuǎn)于波士頓、波托馬克、休斯敦和馬林縣之間，于是他也跟著在周游全國(guó)中長(zhǎng)大。他母親教高中物理和化學(xué)，她姐姐是整形外科醫(yī)生，妹妹是臨床心理學(xué)家。Deisseroth小時(shí)候熱愛(ài)閱讀，他自己記得曾經(jīng)一邊騎車一邊把書(shū)攤在車把上看，然后撞到了停著的汽車上。但他也是個(gè)典型的科學(xué)兒童。他說(shuō)：「我常停下來(lái)看蟲(chóng)子，思考它們是怎么做決定的。我還常常觀察死在路邊的動(dòng)物?！?/p>
三年級(jí)的時(shí)候，他發(fā)現(xiàn)自己大腦的工作方式非同一般。當(dāng)時(shí)，老師讓全班同學(xué)每人選一首詩(shī)背誦。Deisseroth打開(kāi)他的詩(shī)選，隨便看了一下《未選擇的路》（譯注：Robert Frost作品），然后舉起了手。老師說(shuō)你得先記住這首詩(shī)才行，他說(shuō)已經(jīng)記住了，然后背了出來(lái)。老師難以置信，那節(jié)課剩下的時(shí)間里都在讓他快速看詩(shī)然后背誦。Deisseroth說(shuō)：「變得像馬戲團(tuán)表演了?！?/p>
現(xiàn)在，他依然如當(dāng)初一樣看得非常快、記得特別牢。最近有次會(huì)議上，他聽(tīng)了David Sheff和Nic Sheff所做的報(bào)告，這父子倆是癮君子實(shí)錄《美麗男孩》（Beautiful Boy）和《吸著冰毒長(zhǎng)大》（Tweak）的作者。就在一小時(shí)里，Deisseroth一邊聽(tīng)他們講，一邊把這兩本書(shū)從頭到尾讀了一遍。他讀書(shū)并不是采用普通人的標(biāo)準(zhǔn)速度，而是把書(shū)頁(yè)當(dāng)作「一塊一塊的」，快速「填空」。他的同事們認(rèn)為，正是這種能力幫助Deisseroth掌握了發(fā)展光遺傳學(xué)所必須具備的多方面知識(shí)，因?yàn)槟切枰炀氝\(yùn)用到病毒學(xué)、光學(xué)、動(dòng)物行為、遺傳學(xué)、三維成像、微生物學(xué)、材料科學(xué)和化學(xué)等等。
16歲時(shí)，Deisseroth高中畢業(yè)，得到了一份哈佛的獎(jiǎng)學(xué)金，打算主修創(chuàng)意寫(xiě)作。但是最后他拿到了生物化學(xué)學(xué)位，20歲時(shí)被斯坦福大學(xué)的醫(yī)學(xué)和哲學(xué)雙料博士項(xiàng)目錄取。他想要更好地了解人類本性，于是決定攻讀神經(jīng)科學(xué)的博士?！肝业哪繕?biāo)并不是每秒每條通路上能夠傳遞多少比特的信息，而是情感從何而來(lái)？人為何會(huì)被言語(yǔ)鼓舞？想象力是怎么回事？——這可能是受文學(xué)的影響?！?/p>
在攻讀博士期間，他研究了神經(jīng)元突觸活動(dòng)傳遞到細(xì)胞核、從而影響基因表達(dá)的機(jī)制。這是一個(gè)高度專門(mén)化的課題，但對(duì)人之為人的重要方面——記憶來(lái)說(shuō)，也是核心的課題。「『發(fā)生在基因表達(dá)中的改變對(duì)于長(zhǎng)期記憶存儲(chǔ)是重要的』這一觀點(diǎn)獲得了大量證據(jù)的支持，」Rob Malenka說(shuō)?！窴arl——我現(xiàn)在明白這是他的個(gè)人風(fēng)格——是在問(wèn)『那個(gè)沒(méi)有被充分解決的關(guān)鍵問(wèn)題到底是什么？』」 1998年，Deisseroth完成了學(xué)位論文，后來(lái)又在《神經(jīng)元》（Neuron）和《自然》（Nature）上發(fā)表了一系列文章。
Deisseroth最初打算成為一名神經(jīng)外科醫(yī)生，但在精神科一次為期4周的義務(wù)輪班后，他改變了主意。他的第一個(gè)病人患有分裂情感性障礙，在他的短篇小說(shuō)中，他把這個(gè)人的言談與《芬尼根守靈夜》相提并論。Deisseroth為他開(kāi)了強(qiáng)效的抗精神病藥物和心境情緒穩(wěn)定藥物，但那個(gè)病人的病情仍然沒(méi)有好轉(zhuǎn)，根本無(wú)法離開(kāi)精神科病房。Deisseroth感到失望，但又被迷住了?！甘俏粗鹱×宋遥顾f(shuō)。「我看清了那一線理解的曙光究竟將出現(xiàn)在多遠(yuǎn)之外的地平線?！?/p>
在實(shí)習(xí)期間，他費(fèi)盡心力想?yún)f(xié)調(diào)好實(shí)驗(yàn)室研究和他病房里的病人。Malenka回憶道：「他會(huì)花一整天探視病人，然后沖回我的實(shí)驗(yàn)室，花4到5個(gè)小時(shí)開(kāi)展實(shí)驗(yàn)。」精神病學(xué)對(duì)疑難雜癥的觀點(diǎn)讓他感到沮喪——譬如重度抑郁癥、精神分裂癥和自閉癥等，因?yàn)檫@些看法其實(shí)都受制于大腦機(jī)制研究的不足。Deisseroth對(duì)我說(shuō)：「心臟病醫(yī)生可以清楚地向病人解釋什么是心肌受損，但對(duì)于抑郁癥，你并不能確切說(shuō)出它究竟是什么。醫(yī)生們可以開(kāi)出各種藥物、植入電極刺激各腦區(qū)并觀測(cè)相應(yīng)的行為變化——但卻缺乏組織層面上的認(rèn)識(shí)。」他補(bǔ)充道：「這個(gè)問(wèn)題會(huì)影響一切。如何才能制造出一種工具，在保持組織完好無(wú)損的情況下，觀察并控制組織層面的活動(dòng)呢？」
1979年，F(xiàn)rancis Crick在《科學(xué)美國(guó)人》發(fā)表了一篇文章，提出了他對(duì)腦科學(xué)前景的期望。那時(shí)候，用電極刺激大腦已經(jīng)是神經(jīng)科學(xué)家的例行方法，但Crick認(rèn)為這個(gè)方法不夠精確，亟需一種新的工具，不僅要能激活或關(guān)閉特定神經(jīng)元，還不會(huì)影響其他類型的細(xì)胞。在之后的一篇論文里，他提出了實(shí)現(xiàn)這個(gè)工具的途徑——他說(shuō)：「分子生物學(xué)家可以設(shè)法令特定類型的細(xì)胞具有光敏感性。雖然這看上去很遙遠(yuǎn)，但并非難以想象?！?/p>
事實(shí)上，早在70年代初，培養(yǎng)出這種細(xì)胞的關(guān)鍵點(diǎn)就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)了，當(dāng)時(shí)德國(guó)生化學(xué)家Dieter Oesterhelt發(fā)現(xiàn)了首個(gè)微生物視蛋白。視蛋白是一種光敏蛋白，存在于自然界中的很多地方，比如眼睛的感光細(xì)胞內(nèi)。 Oesterhelt的視蛋白來(lái)自一種單細(xì)胞細(xì)菌，生活在埃及和肯尼亞鹽度極高的咸水湖中。它們通過(guò)把光轉(zhuǎn)化為能量而在這種惡劣的環(huán)境中生存下來(lái)。 Oesterhelt的發(fā)現(xiàn)引發(fā)了世界各地實(shí)驗(yàn)室的研究浪潮，但是沒(méi)有人想到，這來(lái)自單細(xì)胞細(xì)菌的基因竟可以跨越數(shù)十億年的進(jìn)化歷程，在哺乳動(dòng)物的腦中發(fā)揮作用。Deisseroth說(shuō)：「微生物的細(xì)胞和我們的細(xì)胞之間差異太大了，整個(gè)內(nèi)在機(jī)制都是迥異的——包括如何運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)、如何儲(chǔ)存和加工物質(zhì)并把它們運(yùn)送到細(xì)胞的表面等等?！?/p>
2002年，在紐約的斯隆·凱特琳紀(jì)念癌癥中心，Gero Miesenb?ck成為了首個(gè)使用視蛋白來(lái)賦予腦細(xì)胞光敏感性的研究者，采用的是從果蠅視網(wǎng)膜上提取的視蛋白。Miesenb?ck被視為光遺傳學(xué)的開(kāi)創(chuàng)者之一，并在2013年與Deisseroth等人共同獲得了一個(gè)重要的獎(jiǎng)項(xiàng)——大腦獎(jiǎng)（the Brain Prize）。為了激活目標(biāo)細(xì)胞，果蠅的視蛋白需要3個(gè)蛋白質(zhì)共同作用。而在活體動(dòng)物大腦中做這個(gè)實(shí)驗(yàn)意味著將這個(gè)基因引入到每個(gè)信號(hào)蛋白中——這是一個(gè)難以駕馭的活兒。
2003年，一個(gè)德國(guó)研究團(tuán)隊(duì)宣布他們發(fā)現(xiàn)了一種新的微生物視蛋白，它來(lái)自生長(zhǎng)在池塘里的一種綠色水藻。把這種視蛋白導(dǎo)入人類胚腎細(xì)胞后，細(xì)胞就會(huì)對(duì)閃爍的藍(lán)光產(chǎn)生反應(yīng)。 Deisseroth意識(shí)到，這個(gè)發(fā)現(xiàn)可能具有劃時(shí)代的意義。與果蠅的視蛋白不同，這種新的視蛋白——光敏感通道-2（ChR2)，只需一步就能把光轉(zhuǎn)化為電，轉(zhuǎn)換的速度幾乎與大腦電脈沖一樣快。
多年來(lái)， Deisseroth一直在考慮利用視蛋白來(lái)使活體動(dòng)物的神經(jīng)元具有光敏感性，但他也強(qiáng)調(diào)，他并不是唯一有這種想法的人。他在斯坦福大學(xué)和其他人進(jìn)行了頭腦風(fēng)暴，其中包括一位名叫Ed Boyden的研究生。把這個(gè)想法應(yīng)用在腦細(xì)胞上完全有可能會(huì)失敗，畢竟腦細(xì)胞比之前德國(guó)團(tuán)隊(duì)所采用的腎臟細(xì)胞要復(fù)雜和精細(xì)得多。Deisseroth說(shuō)：「對(duì)很多科學(xué)家來(lái)說(shuō)，白白浪費(fèi)時(shí)間和經(jīng)費(fèi)的風(fēng)險(xiǎn)太大了?！?/p>
2004年夏天，Deisseroth在斯坦福大學(xué)開(kāi)設(shè)了自己的實(shí)驗(yàn)室，并聘用了一名出色的博士生。這位博士生名叫張峰，早年曾在一個(gè)基因療法實(shí)驗(yàn)室工作過(guò)。把藻類視蛋白引入腦細(xì)胞是一項(xiàng)精細(xì)的工作，而張峰似乎就是這項(xiàng)工作的理想人選。視蛋白需要通過(guò)一個(gè)病毒來(lái)挾帶進(jìn)入細(xì)胞，但必須注意濃度不能太高，否則會(huì)殺死神經(jīng)細(xì)胞。Deisseroth告訴張峰，這個(gè)實(shí)驗(yàn)可能具有革命性的意義。「他甚至說(shuō)，這是『五年或十年才一遇的大事件』。」張峰回憶道。
▲張峰
Deisseroth的實(shí)驗(yàn)室分離出一個(gè)大鼠神經(jīng)元，將其放在一個(gè)培養(yǎng)皿中，然后張峰采用了一個(gè)溫和的慢病毒來(lái)將視蛋白介導(dǎo)入細(xì)胞。Deisseroth挖來(lái)了Ed Boyden，讓他在處理過(guò)的細(xì)胞上進(jìn)行試驗(yàn)。當(dāng)Boyden在細(xì)胞上閃爍藍(lán)光時(shí)，細(xì)胞產(chǎn)生了很強(qiáng)的動(dòng)作電位——這正是神經(jīng)細(xì)胞用來(lái)交流的方式。經(jīng)過(guò)一年的實(shí)驗(yàn)，這個(gè)團(tuán)隊(duì)在世界上首次開(kāi)發(fā)出生產(chǎn)光敏感神經(jīng)元的可靠技術(shù)，這種神經(jīng)元發(fā)送信號(hào)的速度和大腦一樣快。
然而Deisseroth并沒(méi)那么興奮。他說(shuō)：「對(duì)我真正關(guān)心的課題來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)技術(shù)是否真的有用，還尚不明朗——我們想要的不僅僅是一個(gè)培養(yǎng)皿里的趣味實(shí)驗(yàn)，而是通過(guò)準(zhǔn)確地控制活體動(dòng)物的行為，在某種程度上了解『大腦到底在做什么』?！箤?shí)際上，當(dāng)他的團(tuán)隊(duì)把報(bào)告實(shí)驗(yàn)結(jié)果的論文遞交給《科學(xué)》和《自然》的時(shí)候，兩份期刊都稱贊了實(shí)驗(yàn)的精巧和獨(dú)創(chuàng)性，但都拒絕發(fā)表，因?yàn)榭床怀鰧?shí)際用途。2005年8月，當(dāng)這篇論文終于在 《自然-神經(jīng)科學(xué)》上發(fā)表時(shí)，科學(xué)界仍不確定這個(gè)技術(shù)能否在活體動(dòng)物身上奏效。
這些質(zhì)疑讓Deisseroth充滿了動(dòng)力?！笇?duì)我個(gè)人來(lái)說(shuō)，我感到我必須去探索任何的可能性。」他說(shuō)道。而Malenka告訴我，這只是輕描淡寫(xiě)而已：「他存在著一股沖動(dòng)，就像是『你們覺(jué)得我錯(cuò)了？去你的！我會(huì)證明給你們看我是對(duì)的。』」 Deisseroth開(kāi)始瘋狂地工作。Monje說(shuō)：「凌晨四五點(diǎn)他就起床了，但一直到凌晨一二點(diǎn)才睡覺(jué)?！惯@種作息時(shí)間持續(xù)了5年，直到光遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)開(kāi)始步入順利的正軌。Monje說(shuō)：「有些人就是不需要那么多睡眠。但karl不是這樣的人，他是被逼出來(lái)的。」
Deisseroth和他的同事面臨著一系列的挑戰(zhàn)。他們費(fèi)了很多功夫把視蛋白標(biāo)的在特定的腦細(xì)胞上——比如說(shuō)，那些和睡眠、記憶或焦慮有關(guān)的細(xì)胞。最終，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種方法，可以把一小個(gè)DNA片段附著在視蛋白上，這個(gè)DNA片段就像是一個(gè)密碼，確保視蛋白只會(huì)在正確的細(xì)胞中被生產(chǎn)出來(lái)。接下來(lái)，他們需要找到把閃光傳送至大腦深處的途徑，于是決定采用連接有激光二極管的光纖導(dǎo)線。2005年底，他們開(kāi)始初步試驗(yàn)，以測(cè)試這種方法是否能控制小鼠的行為。他們的第一個(gè)實(shí)驗(yàn)涉及和睡眠有關(guān)的區(qū)域——下丘腦中的細(xì)胞。他們誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物入睡后，在他們的大腦深處閃爍藍(lán)光，然后小鼠們就醒了——至少在某種程度上算醒了。張峰說(shuō)：「那是一種非常不起眼的變化，動(dòng)物們會(huì)抽搐一下，然后又沉入睡眠?！顾麄儽緛?lái)期待的是鮮明強(qiáng)烈的反應(yīng)，這差距也太遠(yuǎn)了。
Deisseroth的下一個(gè)科學(xué)進(jìn)展，其實(shí)是一個(gè)宣傳噱頭。隨著關(guān)于他實(shí)驗(yàn)的流言不脛而走，2007年夏天，一個(gè)《時(shí)代周刊》的記者想要采訪他。張峰告訴我：「Karl問(wèn)我，能否找一些有趣的玩意兒給記者看。我說(shuō)：『或許我可以刺激老鼠的運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，讓它顫抖之類的?！弧笵eisseroth給我看了一段重現(xiàn)那個(gè)實(shí)驗(yàn)的錄像帶，以俯視的角度拍攝了一只后肢站立的老鼠，它正在圍欄一邊嗅來(lái)嗅去。這只老鼠看起來(lái)很正常，除了從腦袋頂上伸出一根小管子，那正是光纖線植入之處。當(dāng)藍(lán)光閃爍的一剎那，老鼠轉(zhuǎn)向左邊，開(kāi)始跑大圈。（光纖線此時(shí)正對(duì)老鼠右腦中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)進(jìn)行閃光，這是控制左側(cè)身體運(yùn)動(dòng)的部位。）當(dāng)發(fā)光停止時(shí)，老鼠停止奔跑，恢復(fù)嗅探的狀態(tài)。由于大腦中并沒(méi)有痛覺(jué)感受器，因此，這種行為明顯不是對(duì)疼痛的反應(yīng)。這樣，Deisseroth將一只自由自在的小動(dòng)物，變成了一個(gè)類似電子游戲中、可以用手柄操縱的化身人物。張峰說(shuō)：「正是這一刻，我們明白了它能驅(qū)動(dòng)極其穩(wěn)健的行為。我趕緊去找Karl，他說(shuō)：『這就是我們要給記者看的東西。』」
《時(shí)代周刊》的記者看到那個(gè)實(shí)驗(yàn)后，大為震驚，將其寫(xiě)進(jìn)了文章。但是，直到兩年以后，Deisseroth和其他研究者才證明光遺傳學(xué)遠(yuǎn)不止《時(shí)代周刊》所描述的那樣，只是「愚蠢的寵物表演的科幻版本」。2009年春天，Deisseroth的研究生Viviana Gradinaru發(fā)表了一篇論文，用光遺傳學(xué)來(lái)操控嚙齒類動(dòng)物，從而精確地確定了與帕金森病有關(guān)的神經(jīng)連結(jié)。不久以后，張峰也參與了發(fā)表在《科學(xué)》雜志的一篇論文，論文研究了高度特異性的多巴胺神經(jīng)細(xì)胞在獎(jiǎng)賞感覺(jué)中所扮演的角色，這對(duì)藥物上癮的研究有著特殊的重要性。他們?cè)凇蹲匀弧冯s志上發(fā)表的兩篇論文則顯示了細(xì)胞在精神分裂癥和自閉癥相關(guān)的腦活動(dòng)中所扮演的角色。這些論文，一篇又一篇，發(fā)表速度極快?！高@正是人們所需要的，」Deisseroth告訴我，「它引領(lǐng)著整個(gè)世界?！?br>
▼《自然》（Nature）雜志對(duì)光遺傳學(xué)的報(bào)道
科學(xué)家們的信件開(kāi)始涌來(lái)，索取他們實(shí)驗(yàn)中使用的視蛋白的克隆品。從那時(shí)起，生物工程學(xué)開(kāi)始出現(xiàn)一個(gè)新的分支——專門(mén)設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)新的視蛋白。Ed Boyden離開(kāi)了斯坦福大學(xué)，去麻省理工學(xué)院建立了自己的實(shí)驗(yàn)室。他發(fā)現(xiàn)，在黃光的閃爍下，與Oesterhelt在非洲發(fā)現(xiàn)的那種相關(guān)聯(lián)的光敏蛋白能產(chǎn)生足以關(guān)閉神經(jīng)活動(dòng)的電流。將黃光和藍(lán)光同時(shí)使用，科學(xué)家們就能像演奏管風(fēng)琴一樣操縱神經(jīng)回路，并以神經(jīng)元交互信息的真實(shí)速度，激活或關(guān)閉大腦活動(dòng)——Deisseroth說(shuō)，這為那些研究大腦信息處理和行為驅(qū)動(dòng)的實(shí)驗(yàn)，提供了超乎尋常的控制力。用熒光蛋白為細(xì)胞染色后，神經(jīng)元發(fā)射時(shí)會(huì)閃爍熒光。用這種方法，研究者不僅能用光纖閃爍刺激經(jīng)過(guò)光遺傳學(xué)改造的腦細(xì)胞以「輸入」行為，還能「讀出」動(dòng)物在完成某些任務(wù)時(shí)的神經(jīng)回路活動(dòng)。
Gary Lynch是加州大學(xué)爾灣分校的精神病學(xué)及人類學(xué)教授，也是研究記憶的專家。他說(shuō)，光遺傳學(xué)現(xiàn)已成為神經(jīng)科學(xué)不可或缺的工具?！杆顝?qiáng)大的能力是，讓你能夠在一堆種類混雜的神經(jīng)細(xì)胞中，準(zhǔn)確地刺激到你想要的類型」——比如說(shuō)，在杏仁核中的某些部位，負(fù)責(zé)情緒、記憶和社交的神經(jīng)全都混在一起。因此，過(guò)去的杏仁核實(shí)驗(yàn)存在很多問(wèn)題。Lynch說(shuō)：「當(dāng)你用電極刺激它時(shí)，你確實(shí)會(huì)獲得一些結(jié)果，但是你并不知道這是哪種神經(jīng)產(chǎn)生的結(jié)果。」
Lynch說(shuō)，他最近開(kāi)始在海馬體上進(jìn)行光遺傳學(xué)的實(shí)驗(yàn)。海馬體是大腦深處的一個(gè)結(jié)構(gòu)，對(duì)敘述性記憶至關(guān)重要。這個(gè)區(qū)域用舊方法很難研究，因?yàn)橛写罅课寤ò碎T(mén)的神經(jīng)化學(xué)信號(hào)從其他腦區(qū)「輸入」進(jìn)來(lái)。他說(shuō)：「許多年以來(lái)，我和其他人都嘗試去理解這些神經(jīng)化學(xué)信號(hào)輸入究竟能對(duì)海馬體產(chǎn)生什么影響——它們會(huì)帶來(lái)什么？在采用了藥物和電刺激等一系列痛苦的方法之后，我們發(fā)現(xiàn)，要得出一個(gè)答案真的相當(dāng)相當(dāng)困難?！谷欢?，光遺傳學(xué)卻提供了一個(gè)理想的方法，可以定位輸入過(guò)程中的神經(jīng)，開(kāi)啟或關(guān)閉它們，并記錄下對(duì)記憶的影響。他說(shuō)，這項(xiàng)研究為藥物的開(kāi)發(fā)奠定了基礎(chǔ)，如緩解阿茲海默癥的藥物等。
Deisseroth估計(jì)，目前世界上共有超過(guò)1000所實(shí)驗(yàn)室正在使用光遺傳學(xué)。每周一早上，他都會(huì)花20分鐘來(lái)處理那些索要視蛋白的郵件。而他太太Monje，直到最近陪他去華盛頓參加了一場(chǎng)神經(jīng)科學(xué)會(huì)議之后，才理解了光遺傳學(xué)為她先生帶來(lái)了多大的名譽(yù)。她說(shuō)：「在機(jī)場(chǎng)，很多人停下來(lái)要和他合影，并請(qǐng)他簽名。他根本沒(méi)法穿過(guò)會(huì)議大廳——那里有太多人在等著他。這和當(dāng)年人們對(duì)披頭士的狂熱差不多。我意識(shí)到，我竟嫁給了披頭士，只不過(guò)是書(shū)呆子們的披頭士。」
斯坦福大學(xué)以實(shí)驗(yàn)室空間的狹小而聞名。然而，2012年，當(dāng)Deisseroth受到競(jìng)爭(zhēng)機(jī)構(gòu)的青睞時(shí)，斯坦福趕緊為他提供了一個(gè)專門(mén)的研究所，位于帕洛阿爾托的小山上。這里曾經(jīng)是一個(gè)生物科技公司。他把這座光滑的白色建筑物稱為「破解神經(jīng)密碼之樓」（Cracking the Neural Code Building）。大堂中盤(pán)踞著一個(gè)旋轉(zhuǎn)樓梯，正像DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，連接著每層樓的實(shí)驗(yàn)室、動(dòng)物手術(shù)室和辦公室。在這里，共有35名學(xué)生為Deisseroth工作。
在近期的一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，他研究了抑郁癥的一個(gè)主要癥狀——無(wú)法從曾經(jīng)喜歡的活動(dòng)中獲得愉悅。比如說(shuō)，比起普通水，老鼠更喜歡糖水，但是經(jīng)過(guò)幾星期Deisseroth稱之為「溫和無(wú)痛的緊張」?fàn)顟B(tài)之后，它們不再關(guān)心自己喝的是什么水。通過(guò)檢測(cè)它們大腦中的通路，Deisseroth追溯到了與它們的漠不關(guān)心有關(guān)的神經(jīng)連結(jié)，并分離出了相關(guān)的細(xì)胞和連結(jié)。由于我們和老鼠在這些通路上擁有許多相同的蛋白標(biāo)志物，針對(duì)這些神經(jīng)回路的藥物有望消除一些之前難以緩解的癥狀?！高@是臨床精神病學(xué)的必然方向——把治療更多地聚焦于癥狀上?！笵eisseroth對(duì)我說(shuō)。許多精神病學(xué)家希望，未來(lái)的藥物能從緩解所有癥狀的萬(wàn)能藥（如百憂解）轉(zhuǎn)向針對(duì)不同失調(diào)癥均會(huì)出現(xiàn)的具體癥狀，比如焦慮。他說(shuō)：「病人的病究竟屬于什么類型，這其實(shí)不重要。重要的是，癥狀是什么，有什么藥物能夠幫助緩解這些癥狀？」
光遺傳學(xué)有可能成為人類的治療手段，Deisseroth為此付出了不懈的努力。他對(duì)胚胎干細(xì)胞進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，試圖控制細(xì)胞的分化，旨在有一天能用光遺傳學(xué)治療腦器質(zhì)性精神障礙。2010年，他發(fā)表了幾篇論文。他告訴我：「許多人已經(jīng)在做后續(xù)的研究，」然而，出人意料的是，他卻轉(zhuǎn)向了別的方向，目前正聚焦在最基本的大腦科學(xué)，他認(rèn)為那里「藏著讓其他所有領(lǐng)域都望塵莫及的機(jī)會(huì)，能帶來(lái)極大的影響力」。一些科學(xué)家已經(jīng)在構(gòu)思Delgado的「刺激接收器」——將能夠閃光的LED燈植入大腦深處，用于治療焦慮、精神分裂和幻覺(jué)等。Deisseroth警告說(shuō)，這樣的治療可能會(huì)面臨極大的障礙，因?yàn)槲覀兩胁恢缹⑼馕镏踩氩∪舜竽X后會(huì)發(fā)生什么。但是，他告訴我，一些臨床醫(yī)師已經(jīng)開(kāi)始研究可能對(duì)周圍神經(jīng)系統(tǒng)有效的療法——周圍神經(jīng)系統(tǒng)是進(jìn)入手臂和腿部的神經(jīng)系統(tǒng)。他說(shuō)：「如果能在不影響運(yùn)動(dòng)和正常感覺(jué)的情況下關(guān)閉疼痛的神經(jīng)傳遞，這影響可就巨大了?！?/p>
Botond Roska是巴塞爾的一位神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)家，Jose-Alain Sahel是巴黎的一位眼科醫(yī)師，他們都致力于用光遺傳學(xué)來(lái)恢復(fù)盲人的視力。之前在大鼠和靈長(zhǎng)類動(dòng)物身上的實(shí)驗(yàn)都很成功。Roska說(shuō)：「我們也成功地在捐獻(xiàn)的人類視網(wǎng)膜上做到了這一點(diǎn)，這從另一個(gè)角度說(shuō)明我們的方法可以用在人身上?！顾麄兿Ｍ谝粌赡曛畠?nèi)能夠開(kāi)始人體試驗(yàn)。
與此同時(shí)，Deisseroth也在臨床實(shí)踐中把他從光遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)中獲得的知識(shí)應(yīng)用到病人身上。在近期的一次治療中，他遇見(jiàn)了一位高挑、儒雅、70多歲的男士，他患有重度抑郁，并伴隨有帕金森癥。且稱他為Henry。當(dāng)Deisseroth診治Henry的時(shí)候，他想到了他的小鼠實(shí)驗(yàn)——該實(shí)驗(yàn)顯示類似抑郁的狀態(tài)與缺乏多巴胺神經(jīng)元有關(guān)。一年前，他給Henry開(kāi)了一種針對(duì)多巴胺系統(tǒng)的藥片。他告訴我：「只針對(duì)多巴胺系統(tǒng)的藥物很少用于抑郁癥，但是對(duì)他的效果非常好?！乖谥委熤校琀enry描述了一個(gè)很顯著的改善。在用藥之前，他已經(jīng)無(wú)法下定決心在房間里踱步；但最近的每個(gè)早上，他都有做拉伸運(yùn)動(dòng)。他告訴Deisseroth：「我再也不想著過(guò)去的事情，所以我感到了積極的力量?！?/p>
在治療結(jié)束的時(shí)候， Henry描述了他最抑郁時(shí)候的狀態(tài)。他說(shuō)，所有事物都可能讓他充滿無(wú)望和恐懼。他指著桌子說(shuō)：「有可能只是一個(gè)物體。比如那張紙。它可以讓我惱羞成怒，但完全想象不出是為什么?！?/p>
Deisseroth一直在他的筆記本電腦上打字，聽(tīng)到Henry說(shuō)這話，就抬起頭說(shuō)：「那是一個(gè)很棒的句子！僅僅看著一個(gè)物體就讓你感覺(jué)糟糕。我從沒(méi)聽(tīng)過(guò)其他病人說(shuō)過(guò)這樣的話，生動(dòng)透徹地描述了它觸動(dòng)一切感知、行動(dòng)和感受的方式。」
后來(lái)，當(dāng)我們驅(qū)車返回實(shí)驗(yàn)室時(shí)，我問(wèn)起Deisseroth剛才激動(dòng)的反應(yīng)。Henry的句子究竟是讓作為作家的他感興趣，還是讓作為科學(xué)家的他感到很有用？Deisseroth說(shuō)：「是作為科學(xué)家的我感到很有用。我馬上就想到了現(xiàn)在應(yīng)該進(jìn)行什么動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。例如，用光遺傳學(xué)關(guān)閉多巴胺神經(jīng)元是否能讓動(dòng)物對(duì)以前態(tài)度中立的物體產(chǎn)生厭惡情緒。」這時(shí)，他把車停在那座建筑前，說(shuō)：「我現(xiàn)在就要進(jìn)去對(duì)一個(gè)學(xué)生說(shuō)：『來(lái)，做這個(gè)實(shí)驗(yàn)』?！?/p>
2010年初的一天，Deisseroth在他的辦公室，享受著他的片刻安寧。光遺傳學(xué)最終如他所愿地運(yùn)轉(zhuǎn)下去。他的電話是靜音狀態(tài)。他沒(méi)有受到運(yùn)動(dòng)皮層的干擾。
他在思考神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域最煩人的問(wèn)題之一：如何描繪出大腦中的所有神經(jīng)元以及它們之間相互連接的詳細(xì)圖像。X射線等用光來(lái)穿透組織的方法不奏效，因?yàn)槟X內(nèi)含有大量脂肪和水，使光線發(fā)生散射。多年來(lái)，神經(jīng)科學(xué)家訴諸切片的方法——也就是將死去的大腦制成極薄的切片，掃描它們，然后把切片放回原位，試著去重組神經(jīng)纖維，但是大多數(shù)已經(jīng)在切成薄片的過(guò)程中被毀壞了。Deisseroth說(shuō)：「根本沒(méi)辦法做到。你只能研究小范圍的局部解剖?！谷藗冋J(rèn)為去除脂肪和水是不可能的，因?yàn)樗鼈兘M成了“肉凍”一樣的東西，包裹著神經(jīng)元和軸突，讓它們?cè)谄渲薪M成精細(xì)網(wǎng)絡(luò)的，各就其位。
Monje還記得第一次注意到她丈夫正致力于一個(gè)新項(xiàng)目的時(shí)候，當(dāng)時(shí)他們?cè)趽Q尿布，Deisseroth說(shuō)，如果能使大腦完全透明就好了。那時(shí)，她已經(jīng)知道不能忽視先生這樣的想法。她說(shuō)：「我認(rèn)為他一定能弄清楚如何去做到這點(diǎn)。」在辦公室里，Deisseroth想知道他能否用一個(gè)支架取代脂肪和水，這個(gè)支架能夠支持神經(jīng)的連接但是允許光線穿透——支架也許可以用水凝膠，這是人體組織修復(fù)中用于支持細(xì)胞的一種水基聚合物。他打開(kāi)了一個(gè)螺旋裝訂的筆記本，開(kāi)始寫(xiě)寫(xiě)畫(huà)畫(huà)，并寫(xiě)下他對(duì)所謂「內(nèi)骨骼」的想法，這種內(nèi)骨骼會(huì)「消化掉」脂肪和水。他寫(xiě)道：「最終結(jié)構(gòu)將進(jìn)行前所未有的細(xì)節(jié)研究。」這想法變成 了CLARITY技術(shù)。這個(gè)字母縮寫(xiě)代表的意思是「透明的、脂質(zhì)交換、解剖上穩(wěn)定的成像/免疫染色的組織水溶膠」（Clear Lipid-exchanged Anatomically Rigid Imaging/immunostaining-compatible Tissue hYdrogel）。CLARITY是Deisseroth對(duì)神經(jīng)科學(xué)的又一項(xiàng)偉大貢獻(xiàn)——此法能使腦組織標(biāo)本完全透明，同時(shí)完好保存了細(xì)胞和神經(jīng)纖維。
與光遺傳學(xué)不同，他很快將這種想法付諸實(shí)施。Deisseroth聘請(qǐng)了一個(gè)名叫Kwanghun Chung的化學(xué)工程師。幾個(gè)月里，他們一直在用一種叫做丙烯酰胺的水凝膠做實(shí)驗(yàn)。他們把丙烯酰胺液體注入到組織中，然后用熱水浸泡大腦，這會(huì)使液體成為凝膠。再在組織內(nèi)施加一個(gè)弱電流，他們就能排出脂肪，只留下神經(jīng)元回路懸浮在水凝膠中，進(jìn)而使得大腦變得「透明」。
2013年4月，Deisseroth在《自然》上發(fā)表了這項(xiàng)新技術(shù)?！蹲匀弧肪W(wǎng)站上發(fā)布了一個(gè)透明化老鼠大腦的視頻（視頻如下所示），展示了一團(tuán)極其精細(xì)的細(xì)胞和神經(jīng)纖維交織在一起的情景，它們?cè)诤谏尘跋麻W著瑩瑩綠光。美國(guó)國(guó)立心理衛(wèi)生研究所的主任Thomas Insel說(shuō)：「它可能是近幾十年來(lái)神經(jīng)解剖學(xué)上最重要的進(jìn)步之一」。
▼《自然》（Nature）雜志對(duì)CLARITY技術(shù)的報(bào)道
從那之后，它成為了全世界科學(xué)家和臨床醫(yī)生的標(biāo)準(zhǔn)工具。近期一項(xiàng)采用了CLARITY技術(shù)發(fā)表的研究為阿爾茨海默氏癥患者腦中沉積物的積累提供了新的認(rèn)識(shí)。Monje則用CLARITY技術(shù)研究最可怕的兒童腦癌，這是她的專長(zhǎng)領(lǐng)域。美國(guó)大腦計(jì)劃中的一個(gè)項(xiàng)目采用此技術(shù)作為重要工具來(lái)描繪小鼠大腦的完整圖譜，也許最終會(huì)用于人腦——這一計(jì)劃跟人類基因組工程的規(guī)模相當(dāng)，科學(xué)家們將標(biāo)繪和歸類近千億個(gè)神經(jīng)元以及它們之間上百萬(wàn)億的連接。
有一天，我參觀了Deisseroth的研究大樓。他帶我穿過(guò)一排實(shí)驗(yàn)室，里面的鼠腦正在被透明化處理。包著金屬箔片的小試管立在架子里，裝在機(jī)械化的、微微加熱的平臺(tái)上，平臺(tái)按圓周方式持續(xù)搖晃著試管。他拿起一個(gè)試管，剝?nèi)ゲ?。試管底部有一個(gè)小小的、粉色的、半透明的團(tuán)塊兒漂浮在渾濁的液體中。完成透明化的大腦幾乎不能被肉眼可見(jiàn)。
最近幾十年，研究者把大腦想象為一鍋神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)濃湯，其正常運(yùn)作依賴于這些化學(xué)物質(zhì)的平衡。心理疾病被認(rèn)為是「化學(xué)失衡」造成的——比如說(shuō)，特定突觸釋放的某種神經(jīng)遞質(zhì)數(shù)量出現(xiàn)了錯(cuò)誤。在光遺傳學(xué)和CLARITY技術(shù)之前，這些方法的局限性就已經(jīng)很明顯了。Deisseroth對(duì)我說(shuō)：「如果你認(rèn)為『抑郁癥是因?yàn)檠逅夭蛔阋鸬摹?，那么，增加血清素的任何手段都?yīng)該是抗抑郁的。但這不是真的。所以你不能在這個(gè)層面去解釋。精神病或者精神分裂癥也是這樣。有些情況符合化學(xué)模式，有些不符合」。
神經(jīng)科學(xué)家開(kāi)始漸漸相信，認(rèn)識(shí)大腦運(yùn)轉(zhuǎn)的關(guān)鍵就在它的神經(jīng)回路中，以及分離的各個(gè)腦區(qū)之間賴以交流的神經(jīng)纖維長(zhǎng)程投射。照這種觀點(diǎn)，精神障礙是由于大腦線路的短路或者斷路所引起的——Deisseroth的創(chuàng)新正是為這些回路連接的確定和描述做出了貢獻(xiàn)。
艾倫研究所的Christof Koch把Deisseroth比作伽利略，后者早期對(duì)望遠(yuǎn)鏡的改善使我們對(duì)宇宙的理解取得了巨大的進(jìn)步。然而，正如伽利略的望遠(yuǎn)鏡揭示了宇宙的浩瀚無(wú)限一樣，Deisseroth的技術(shù)也揭示了我們對(duì)大腦的知之甚少——Koch認(rèn)為：「到目前為止，大腦是已知宇宙中組織最復(fù)雜的東西」。
Koch說(shuō)：「望遠(yuǎn)鏡發(fā)明以來(lái)的400年里，每一代天體物理學(xué)家都意識(shí)到宇宙比前一代人想象得更大。大腦也是如此。每一代神經(jīng)科學(xué)家都發(fā)現(xiàn)了比以前多得多的復(fù)雜性和隱藏層」。
Deisseroth告訴我，要弄清人類心智的大謎題，他還有很長(zhǎng)的路要走——這團(tuán)懸浮在脂肪和水中的物質(zhì)，如何能被一句詩(shī)和一首歌引出動(dòng)人的情緒？他說(shuō)：
「這些都是非常重要的問(wèn)題。只是現(xiàn)在想知道答案，還為時(shí)過(guò)早」。
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