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引言鐵缺乏是兒童最常見的營養(yǎng)缺乏癥。據(jù)WHO估計，全球1/4的人貧血，主要集中于學齡前兒童和女性；大多數(shù)人的貧血是由鐵缺乏引起。在資源有限的亞洲和非洲國家，鐵缺乏是一個非常有挑戰(zhàn)性的問題[1,2]。在美國和其他資源豐富的國家，鐵缺乏的發(fā)生率不僅遠遠更低，而且還在逐步降低。盡管如此，鐵缺乏仍然很常見，且對健康和神經(jīng)發(fā)育有重要影響。(參見“嬰兒和12歲以下兒童鐵缺乏的篩查、預防、臨床表現(xiàn)及診斷”，關(guān)于‘患病率’一節(jié))
本文將總結(jié)嬰幼兒鐵缺乏的治療。其他相關(guān)內(nèi)容參見以下專題：
●(參見“嬰兒和12歲以下兒童鐵缺乏的篩查、預防、臨床表現(xiàn)及診斷”)
●(參見“青少年的鐵需要量和鐵缺乏”)
●(參見“兒童貧血概述”)
診斷風險評估結(jié)合實驗室檢查發(fā)現(xiàn)小細胞性貧血(可能為輕度)，即可推定診斷為缺鐵性貧血(iron deficiency anemia, IDA)。如果嘗試口服補鐵(每日3mg/kg元素鐵)使輕度貧血患兒的血紅蛋白(hemoglobin, Hgb)水平在4周內(nèi)升高1g/dL以上[3]，或使重度貧血患兒的血紅蛋白水平在2周內(nèi)升高1g/dL以上，則可確診IDA。 (參見“嬰兒和12歲以下兒童鐵缺乏的篩查、預防、臨床表現(xiàn)及診斷”，關(guān)于‘對疑似IDA的評估’一節(jié))
在嘗試經(jīng)驗性口服補鐵之前，應仔細詢問每名兒童的膳食史并評估是否有鉛暴露的危險因素；如果發(fā)現(xiàn)有危險因素，我們還建議進行血液篩查來確定是否伴有鉛中毒。某些情況下[包括3歲至青春期的兒童和/或重度貧血(<7g/dL)兒童)]，在嘗試治療前應進行額外的實驗室檢查。(參見“嬰兒和12歲以下兒童鐵缺乏的篩查、預防、臨床表現(xiàn)及診斷”，關(guān)于‘實驗室檢查’一節(jié))
口服補鐵治療以下3步對成功治療嬰幼兒IDA至關(guān)重要：
●確定適當?shù)目诜a鐵治療劑量和給藥方案
●調(diào)整膳食以解決鐵缺乏的基礎病因
●隨訪評估療效
劑量和給藥方案 — 對于確診或疑似IDA的嬰兒和兒童，我們建議采用口服硫酸亞鐵(一次3mg/kg元素鐵，一日1次)開始治療。為了促進吸收，應在兩餐之間給予鐵劑，并與水或果汁同服，但應避免與奶制品同服。鐵與果汁同服的吸收效果優(yōu)于與牛奶同服，一項報告顯示，這兩種情況下的鐵吸收率分別為13.7%和5.7%[4]。
標準推薦劑量為3-6mg/(kg·d)元素鐵。我們選擇使用硫酸亞鐵以及3mg/kg的劑量，這是因為一項納入80例營養(yǎng)性IDA幼兒(9-48月齡)的隨機臨床試驗(NCT01904864)證實這一方案有效[5]。在該試驗中，根據(jù)線性混合模型可知，相比等效劑量的多糖鐵復合制劑，采用硫酸亞鐵一次3mg/kg、一日1次治療12周可使血紅蛋白水平多升高1g/dL。同樣，針對成人的研究證實，在接受相對較低劑量口服補鐵治療的人群中，口服鐵劑不僅有效，且耐受性更好，吸收率也更高[6,7]。還有其他口服鐵劑可供使用(表 1)。
副作用 — 口服補鐵治療常見的副作用包括腹痛、便秘和腹瀉。但安慰劑對照試驗證實，低劑量補鐵(如，3mg/kg)和鐵強化配方奶極少引起胃腸道癥狀[8-13]。極少數(shù)情況下需要使用更大的劑量，可能造成一定程度的不耐受。
口服鐵劑在空腹時與水或果汁同服吸收率最高?？诜F劑不應與牛奶或其他乳制品和含鈣制品同服，因為這會降低其吸收率。關(guān)于隨餐服用口服鐵劑是否會減輕胃腸道副作用，目前資料有限。
液體鐵劑偶爾會造成牙齒或牙齦灰染。這些影響是暫時的，在服用鐵滴劑后給兒童刷牙和/或用水漱口可避免或最大程度減輕影響。如果兒童在服用液體鐵劑后將手放入口中，則指甲也可被染色。
關(guān)于補鐵治療對免疫功能和感染易感性的影響，相關(guān)研究結(jié)果不一。目前尚無證據(jù)表明補鐵會增加感染風險，但在瘧疾流行地區(qū)高傳染季節(jié)開始補鐵的特殊人群可能例外。(參見“嬰兒和12歲以下兒童鐵缺乏的篩查、預防、臨床表現(xiàn)及診斷”，關(guān)于‘免疫和感染’一節(jié))
膳食調(diào)整 — 對于確診或疑似IDA的兒童，除了補鐵治療外，我們還建議進行下列膳食調(diào)整，也可預防鐵缺乏(表 2)。(參見“嬰兒和12歲以下兒童鐵缺乏的篩查、預防、臨床表現(xiàn)及診斷”，關(guān)于‘膳食推薦’一節(jié))
●所有不足12月齡的嬰兒都應接受母乳喂養(yǎng)或鐵強化配方奶喂養(yǎng)。不應給予嬰兒低鐵配方奶或普通牛奶。用普通牛奶而非配方奶或母乳喂養(yǎng)嬰兒，可能會增加嬰兒發(fā)生牛奶蛋白誘導性結(jié)腸炎及其所致腸道失血的風險。由此導致的鐵缺乏會因普通牛奶未強化鐵而加重。如果沒有牛奶蛋白誘導性結(jié)腸炎的證據(jù)，則可給予以牛奶為基礎的配方奶。(參見“嬰兒和12歲以下兒童鐵缺乏的篩查、預防、臨床表現(xiàn)及診斷”，關(guān)于‘膳食因素’一節(jié))
●對于6月齡及以上的嬰兒，尤其是母乳喂養(yǎng)的嬰兒，應確保從輔食中充分攝入鐵，這些輔食包括鐵強化嬰兒米粉、富含維生素C的食物，以及肉泥。
●對所有12月齡及以上的兒童，每日牛奶攝入量應限制在20盎司以下。更高的牛奶攝入量會導致幼兒鐵缺乏的風險升高[14,15]。當首次發(fā)現(xiàn)或懷疑鐵缺乏時，應立即評估幼兒的膳食，并采取措施將牛奶攝入量降低至上述閾值以下。若仍在奶瓶喂養(yǎng)，那么停止這種喂養(yǎng)方式將有助于限制牛奶攝入量，并促進其他食物攝入[16]。(參見“嬰兒和12歲以下兒童鐵缺乏的篩查、預防、臨床表現(xiàn)及診斷”和“嬰兒和12歲以下兒童鐵缺乏的篩查、預防、臨床表現(xiàn)及診斷”，關(guān)于‘膳食因素’一節(jié))
對于持續(xù)性或難治性IDA患兒，應檢查是否有血便(采用愈創(chuàng)木脂法)，若為陽性，應停用所有奶制品。
隨訪評估療效 — 所有患兒均應接受隨訪實驗室檢查，以確定補鐵治療的療效。這對監(jiān)測治療依從性很重要，還可發(fā)現(xiàn)治療無效、需要考慮腸外治療及進一步評估以確定貧血病因的兒童[17]。這些檢查應當在兒童健康且沒有急性或近期疾病征象的情況下進行，因為病毒感染可能導致血紅蛋白暫時降低。
隨訪檢查的時機取決于IDA的嚴重程度：對于輕度貧血(Hgb≥9g/dL)患兒，應在治療開始后約4周通過檢查血紅蛋白或全血細胞計數(shù)(complete blood count, CBC)來重新評估。對于中度或重度貧血(Hgb<9g/dL)患兒，應在治療開始后1周或2周復查。
治療有效者 — 補鐵治療初始有效的表現(xiàn)如下：
●輕度貧血(Hgb≥9g/dL)–治療開始后4周內(nèi)，血紅蛋白水平至少應上升1g/dL[3]。
●中度或重度貧血(Hgb<9g/dL)–治療開始后2周內(nèi)，血紅蛋白水平至少應上升1g/dL。如果檢查的時間較早，最早在治療開始后72小時就可觀察到網(wǎng)織紅細胞反應。
按照以上標準判定的治療有效者，應繼續(xù)進行補鐵治療。應在補鐵治療開始后大約3個月進行額外的檢查，包括CBC、血紅蛋白、平均紅細胞容積(mean corpuscular volume, MCV)和紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width, RDW)。測定血清鐵蛋白濃度可能也有助于確定是否需要進一步補鐵治療來補充鐵儲備。
一般來說，我們建議在所有CBC參數(shù)(Hgb、MCV和RDW)恢復正常后繼續(xù)補鐵治療大約1個月，以補充鐵儲備。過早停止補鐵治療常會導致IDA復發(fā)?？偗煶掏ǔＶ辽贋?個月。
治療無效者 — 按照以上標準，若患者的血紅蛋白水平未能充分升高，則應重新評估?？赡軐е聫桶l(fā)性或難治性IDA的病因包括治療無效(依從性差或用法用量不正確)、誤診、持續(xù)性失血或吸收不良(表 3)[17]。臨床醫(yī)生應與患兒父母面談，以明確是否按時按量地補充鐵劑，是否進行了適當?shù)纳攀痴{(diào)整，以及是否有任何嚴重的間發(fā)疾病(可能造成Hgb暫時性降低)。
如果患兒的確服用了恰當劑量的鐵劑，且沒有間發(fā)疾病，則我們建議進行以下進一步評估：
●貧血的評估–兒童小細胞性貧血的3種最常見原因為IDA、輕型α或β地中海貧血以及慢性炎癥性貧血(也稱慢性病性貧血)(表 4)。這些疾病可分別通過測定血清鐵蛋白、血紅蛋白電泳(評估是否有輕型β地中海貧血)以及C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)來評估。應回顧新生兒篩查結(jié)果，以確定是否存在任何血紅蛋白異常。Hgb Barts或Hgb H水平升高，提示可能存在某種類型的α地中海貧血。在新生兒期之后，輕型α地中海貧血(也稱微型α地中海貧血)無法通過血紅蛋白電泳檢測出。(參見“地中海貧血的臨床表現(xiàn)及診斷”)
對于既有輕型α或β地中海貧血、又有鐵缺乏的患兒，需要充分治療鐵缺乏才能確保血紅蛋白電泳得出準確結(jié)果。干擾鐵轉(zhuǎn)運的罕見基因突變可導致中度至重度貧血，這種貧血的血液學參數(shù)與IDA相同，但補鐵治療難以奏效，稱為鐵劑難治性缺鐵性貧血(iron refractory iron deficiency anemia, IRIDA)[18](參見“成人鐵缺乏和缺鐵性貧血的病因與診斷”，關(guān)于‘遺傳性疾病/鐵劑難治性缺鐵性貧血’一節(jié))。在排除貧血的其他更常見病因后，可通過基因檢測或費用更低的口服鐵劑吸收試驗來檢測IRIDA的可能性[19]。(參見“兒童貧血概述”)
●胃腸道失血的評估–檢查3份糞便樣本是否存在隱血。若結(jié)果呈陽性，則應進一步篩查胃腸道失血的常見病因，如下文所述。值得注意的是，口服補鐵并不會使新一代的糞便潛血試驗(Hemoccult Ⅱ、Hemocullt Sensa和HemoQuant)出現(xiàn)假陽性結(jié)果[20-22]，因此在進行此類試驗之前不應停止補鐵。該檢查可在轉(zhuǎn)診小兒胃腸科之前或之后完成。根據(jù)患者的年齡和特征，應考慮下列疾病(參見“兒童下消化道出血的病因和診斷方法”)：
·牛奶蛋白誘導性結(jié)腸炎–這是嬰兒糞便隱性或顯性失血的常見原因，如果嬰兒膳食中含有牛奶蛋白(從母乳、以牛奶為基礎的配方奶或固體食物中獲得)，則應考慮此病。此病最可能的原因是采用普通牛奶喂養(yǎng)，但也可發(fā)生于母親膳食中含有牛奶的母乳喂養(yǎng)嬰兒，或采用以牛奶為基礎的配方奶喂養(yǎng)的嬰兒。以下方式通?？删徑膺@種結(jié)腸炎：剔除嬰兒膳食中所有牛奶蛋白；若嬰兒為母乳喂養(yǎng)，則剔除其母親膳食中所有的牛奶蛋白。(參見“食物蛋白誘導的嬰兒直腸結(jié)腸炎”)
·乳糜瀉–乳糜瀉是兒童難治性IDA的常見病因，如果嬰兒或兒童的膳食中含有小麥或其他麩質(zhì)來源，則應考慮此病。通過檢測組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶(tissue transglutaminase, tTG)抗體水平來篩查乳糜瀉，不過對2歲以下的兒童也可檢測其他抗體。診斷乳糜瀉的其他步驟(包括上消化道內(nèi)鏡)詳見其他專題。(參見“兒童乳糜瀉的診斷”，關(guān)于‘抗體檢測’一節(jié))
·炎癥性腸病–炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)偶爾可表現(xiàn)為IDA，通常伴有其他癥狀，如稀便(伴或不伴肉眼血)和/或生長障礙。大多數(shù)IBD患兒在兒童期晚期或青春期得以診斷，但少數(shù)在兒童期早期甚至嬰兒期就會發(fā)病。測定CBC、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、CRP和血清白蛋白可作為初步篩查。然而，若患兒有臨床表現(xiàn)提示IBD，則有必要進行更詳細的評估，包括內(nèi)鏡檢查。(參見“兒童炎癥性腸病的臨床表現(xiàn)和診斷”)
靜脈補鐵治療在過去20年里，已發(fā)展出一些安全性良好的新型靜脈補鐵治療。盡管如此，由于靜脈鐵劑價格昂貴且可能引發(fā)不良反應(但很少見)，在大多數(shù)IDA患者中其通常作為二線治療[23]。靜脈補鐵治療的適應證為伴下列情況的持續(xù)性貧血：口服鐵劑不耐受、吸收不良，或是嘗試家庭教育和支持后口服補鐵治療的依從性依然很差。存在基礎胃腸道疾病(如，短腸綜合征或IBD)的患兒可能尤其難以耐受口服鐵劑，需要及早開始靜脈補鐵治療。(參見“炎癥性腸病患者的營養(yǎng)缺乏”)
下列靜脈鐵劑都可用于兒童患者的治療，具體選擇哪種制劑，可能取決于它們的對費用和可獲得性、給藥所需時間，以及每次輸注的最大允許劑量。
●蔗糖鐵–蔗糖鐵(Venofer)是最常用于兒童的靜脈鐵劑[24]。給予較低劑量的該制劑時，不良事件(包括全身性過敏反應)的發(fā)生率非常低。無需給予試驗劑量，也無需常規(guī)預先給藥。對于青少年，通常每次輸注劑量不應超過200mg元素鐵；兒童每次輸注則不超過100mg元素鐵。因此，大多數(shù)患者需多次輸注才能補足計算出的鐵缺乏量。
●右旋糖酐鐵–低分子量(low molecular weight, LMW)右旋糖酐鐵(INFeD)通常以單次補充劑量的方式給藥，例如在成人中可給予最高達1000mg的元素鐵[25]。不到1%的患者會發(fā)生輕度自限性輸液反應。全身性過敏反應等嚴重不良事件極其罕見[25]。兒科患者的試驗劑量和補充劑量方案見相關(guān)藥物專論(參見“Iron dextran: Pediatric drug information”)。(參見“成人缺鐵性貧血的治療”，關(guān)于‘低分子量右旋糖酐鐵’一節(jié))
不應使用高分子量(high molecular weight, HMW)右旋糖酐鐵(Dexferrum)，因為其不良事件(如全身性過敏反應)的發(fā)生率較高；目前在美國已無法獲得該藥。
●羧基麥芽糖鐵–羧基麥芽糖鐵(Injectafer)被越來越多地用于不耐受口服補鐵治療的成人，且在大多數(shù)患者中也可單次輸注全部補充劑量。其在兒童中的使用經(jīng)驗有限。一項納入72例口服鐵劑治療無效的IDA患兒的研究發(fā)現(xiàn)，給予羧基麥芽糖鐵的血液學反應良好且不良反應發(fā)生率低[26]；這些患兒的IDA病因各異，其中一些幼兒為營養(yǎng)性IDA患者。其他報告證實羧基麥芽糖鐵可安全有效地用于IBD和其他胃腸道疾病患兒[27]。
靜脈補鐵治療療效的評估方式可與口服補鐵治療相同。(參見上文‘隨訪評估療效’)
輸血對于某些重度IDA(Hgb<5g/dL)患兒，若有劣性應激的臨床證據(jù)(心率>160次/分、呼吸頻率>30次/分、嗜睡和/或喂養(yǎng)欠佳)，則適合行輸血治療。據(jù)推測，這些有癥狀的患者有發(fā)生嚴重短期并發(fā)癥(如，心力衰竭或腦卒中)和死亡的風險，可通過謹慎輸血來預防。這種情況下應謹慎輸血(輸血量為5mL/kg，持續(xù)輸注3-4小時)，以避免液體過剩和心力衰竭。(參見“嬰兒和兒童紅細胞輸注的指征”和“嬰兒和兒童紅細胞輸注的管理和并發(fā)癥”)
學會指南鏈接部分國家及地區(qū)的學會指南和政府指南的鏈接參見其他專題。(參見“Society guideline links: Pediatric iron deficiency”)
總結(jié)與推薦
初始治療方案 — 若根據(jù)病史和初步實驗室檢查推測兒童存在缺鐵性貧血(IDA)，我們建議嘗試經(jīng)驗性口服補鐵治療并結(jié)合膳食調(diào)整，而不是單獨給予其中任何一項干預措施(Grade 2C)：
●口服補鐵治療初始，我們建議給予元素鐵一次3mg/kg，一日1次，而不是給予更大的劑量(Grade 2C)。3mg/kg的硫酸亞鐵通常是有效的，且大多數(shù)兒童都可耐受。為了促進吸收，應在餐前30-45分鐘或餐后2小時給予鐵劑，僅與果汁或水同服，應避免與食物或奶同服。 (參見上文‘劑量和給藥方案’)
●與此同時，為了預防復發(fā)，應達到以下膳食目標(表 2)(參見上文‘膳食調(diào)整’)：
·對于不足12月齡的嬰兒，應以母乳或鐵強化配方奶喂養(yǎng)。如果患兒沒有牛奶蛋白誘導性結(jié)腸炎的證據(jù)，則可給予以牛奶為基礎的配方奶。不應給予嬰兒低鐵配方奶或普通牛奶。
·對于6月齡及以上的患兒，尤其是母乳喂養(yǎng)的嬰兒，應確保從輔食中充分攝入鐵。這些輔食包括鐵強化嬰兒米粉、富含維生素C的食物及肉泥。
·對于12月齡以上的兒童，每日牛奶攝入量應限制在20盎司以下，并且應停止奶瓶喂養(yǎng)以限制牛奶攝入量。牛奶攝入過多是這個年齡段兒童發(fā)生IDA的主要原因，可伴有隱匿性腸道失血。
●開始補鐵治療后應進行隨訪檢查以確定療效，包括全血細胞計數(shù)(CBC)或血紅蛋白(Hgb)水平檢測。這些檢查應在兒童健康時進行，輕度貧血患兒應在開始補鐵治療后約4周時進行，中至重度貧血患兒應在開始補鐵治療后1-2周進行。隨訪對證實貧血是由鐵缺乏導致及確保貧血得到充分治療至關(guān)重要。鐵缺乏會對神經(jīng)發(fā)育造成影響，因此隨訪特別重要。(參見上文‘隨訪評估療效’)
若血紅蛋白已升高1g/dL，則應繼續(xù)治療，并在治療3個月時復查CBC，以確保血紅蛋白和其他參數(shù)達到相應年齡的正常范圍。血紅蛋白水平達到相應年齡的正常范圍后，應繼續(xù)口服補鐵治療至少1個月，以確保補足鐵儲備。在停止補鐵治療之前，也可通過測定血清鐵蛋白濃度來檢查鐵儲備。(參見上文‘治療有效者’)
進一步評估 — 如果開始補鐵治療后4周內(nèi)療效不充分，則應重新評估?？赡軐е聫桶l(fā)性或難治性IDA的病因包括治療無效(依從性差或用法用量不正確)、誤診、持續(xù)性失血或吸收不良(表 3)。我們的方法如下：
●應與患兒父母面談，以明確是否按時按量補鐵，是否進行了適當?shù)纳攀痴{(diào)整，以及是否有任何嚴重的間發(fā)疾病(可能造成血紅蛋白暫時性降低)。治療失敗的最常見原因是未準確遵循治療計劃。(參見上文‘治療無效者’)
●如果患兒的確服用了適當劑量的鐵劑，且沒有間發(fā)疾病，則需進一步的實驗室檢查以排除可能與IDA類似或與IDA并發(fā)的疾病，如輕型地中海貧血或慢性病性貧血(表 4)。此外，應采集幾次糞便樣本進行隱血檢查。若結(jié)果為陽性，則應進一步篩查是否存在胃腸道失血的常見病因，包括針對嬰兒的牛奶蛋白誘導性結(jié)腸炎，以及針對年齡較大兒童的乳糜瀉和炎癥性腸病(IBD)。(參見上文‘治療無效者’)
難治性缺鐵性貧血
●存在下列情況的重度或持續(xù)性貧血患者可能需要接受靜脈補鐵治療：證實不耐受口服補鐵治療，吸收不良，或予以家庭教育和支持后仍不依從口服補鐵治療。目前有幾種安全性良好的靜脈補鐵治療可供使用。具體選擇哪種可能取決于它們的相對費用和可獲得性、給藥所需時間，以及每次輸注的最大允許劑量。(參見上文‘靜脈補鐵治療’)
