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在病毒、細菌感染及CAR-T腫瘤免疫治療中，當機體免疫系統(tǒng)應激過度，免疫相關細胞持續(xù)激活和擴增，特別是巨噬細胞，分泌大量細胞因子，形成細胞因子風暴（又稱細胞因子釋放綜合征，Cytokine Release Syndrome, CRS），進而引發(fā)全身炎癥，急性呼吸窘迫綜合征，甚至多器官衰竭乃至死亡。在新冠患者中，CRS是輕癥向重癥轉(zhuǎn)變及重癥死亡的重要原因，在CAR-T治療中，嚴重的CRS發(fā)生率達到20-50%【1】。

目前，CRS的治療手段主要是糖皮質(zhì)激素和針對特定炎癥因子的抗體治療。臨床上采用IL-6抑制劑“托珠單抗”治療新冠病毒感染、腫瘤CAR-T免疫治療等誘發(fā)的CRS【2, 3】。但IL-6只是眾多CRS細胞因子中的一種，有些類型的CRS中，IL-1、趨化因子表達反而會更高一些，這對單一抗體的治療策略提出挑戰(zhàn)。

在CRS中，相關細胞因子的表達被過度快速激活。因此，探究觸發(fā)炎性細胞因子基因表達“開/關”的分子機制，并尋找對應的靶向小分子，用以特異性阻止相關炎性因子表達，可能是應對CRS的更根本和更有效的策略【4】。

近日，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院蘇鋒濤、陸雪官、郭小毛團隊在Molecular Cancer在線發(fā)表了題為Targeting CDK7 suppresses super enhancer-linked inflammatory genes and alleviates CAR T cell-induced cytokine release syndrome的研究論文（article）。研究靶向CDK7-RNA Polymerase II基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控復合體，特異性抑制CSR的分子機制及在 CAR-T腫瘤免疫治療中的應用。

RNA聚合酶II復合體（RNAPII），是真核細胞中負責把DNA轉(zhuǎn)錄為mRNA的關鍵調(diào)控機器。核心RNAPII、基因表達調(diào)控區(qū)的順式作用元件（如啟動子、增強子、超級增強子等）和反式作用因子（如激活因子和阻遏因子）構成基因表達及調(diào)控單元。其中CDK7通過對RNAPII的CTD的特定絲氨酸磷酸化實現(xiàn)對基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，是基因表達調(diào)控的重要激酶。THZ1是CDK7的靶向小分子，THZ1可以特異性調(diào)控特定信號通路相關超級增強子活性，特異性抑制三陰性乳腺癌以及MYCN異常的肺癌等的生長【5, 6】。

研究人員首先檢測不同CRS 模型中，THZ 1對炎性因子過表達的抑制情況。發(fā)現(xiàn)在細菌（LPS）、病毒（H1N1）感染模型和CAR-T腫瘤治療模型中，THZ1均能顯著抑制CRS中炎性細胞因子的生成和分泌，降低CRS對相關臟器的損傷，顯著降低小鼠死亡率（圖1）。

圖1. THZ1靶向CDK7，抑制細胞因子風暴生成

轉(zhuǎn)錄組測序比較發(fā)現(xiàn)，THZ1靶向CDK7-RNAPII復合體，不僅顯著抑制了細胞因子（IL-1、IL-6等）及與炎癥信號相關的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子（STAT1、IRF1等）等基因表達，而且富集出的信號通路主要集中于炎性通路。對超級增強子（H3K27ac，CHIP-Seq）數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)， STAT1和IL1相關的超級增強子是THZ1調(diào)節(jié)炎癥信號的關鍵原件，這提示我們，THZ1靶向CDK7-RNAPII，選擇性地抑制炎性關鍵基因相關超級增強子的活性，進而抑制炎性細胞因子的轉(zhuǎn)錄，最終抑制了炎癥風暴的發(fā)生（圖2）。

圖2. THZ1靶向CDK7，特異性調(diào)控細胞因子信號通路

為進一步探索THZ1的臨床應用，研究人員構建了CAR-T治療Raji淋巴瘤的模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在特定濃度下，THZ1并沒有顯著抑制RNAPII的功能，也不影響CAR-T細胞的增殖及對Raji淋巴瘤的清除功能；但卻能顯著地抑制炎性基因通路的過表達。動物實驗表明，THZ1能降低CRS的發(fā)生，但沒有影響CAR-T的治療療效（圖3）。提示CDK7有望成為治療CRS的新靶點。

圖3. THZ1通過靶向抑制CDK7降低CRS的發(fā)生，但沒有影響CAR-T的治療療效

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院博士生魏也，助理研究員李沖博士為論文第一作者，蘇鋒濤，陸雪官，郭小毛教授為論文通訊作者。

原文鏈接：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-020-01301-7

制版人：十一

參考文獻

1.Fajgenbaum, D.C. and C.H. June, Cytokine Storm. N Engl J Med, 2020. 383(23): p. 2255-2273.

2. Xu, X., et al., Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Proc Natl Acad Sci U S A, 2020. 117(20): p. 10970-10975.

3. Russell, C.D., J.E. Millar, and J.K. Baillie, Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet, 2020. 395(10223): p. 473-475.

4. Rialdi, A., et al., Topoisomerase 1 inhibition suppresses inflammatory genes and protects from death by inflammation. Science, 2016. 352(6289): p. aad7993.

5. Minzel, W., et al., Small Molecules Co-targeting CKIalpha and the Transcriptional Kinases CDK7/9 Control AML in Preclinical Models. Cell, 2018. 175(1): p. 171-185 e25.

6. Wang, Y., et al., CDK7-dependent transcriptional addiction in triple-negative breast cancer. Cell, 2015. 163(1): p. 174-86.