?Cell子刊新發(fā)現(xiàn)：高可塑性細(xì)胞狀態(tài)揭示了癌細(xì)胞的耐藥性機(jī)制
本文來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)，作者：Lauren眾所周知，藥物治療癌癥已經(jīng)成為重要的治療手段，近些年來，各種新型的抗癌新藥層出不窮，也取得了一定的治療效果。然而許多的抗癌藥物在開始使用時(shí)效果往往不錯(cuò)，但經(jīng)過一段時(shí)間之后逐漸變得療效不佳或甚至無效，這也是人們常常所說的腫瘤出現(xiàn)耐藥性了。科學(xué)家們曾經(jīng)認(rèn)為，腫瘤中獨(dú)特的基因突變是耐藥性的基礎(chǔ)。但現(xiàn)在他們越來越多地把目光投向癌細(xì)胞的其他非基因變化，以解釋它們的適應(yīng)性。例如，癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的一種方式是改變它們的身份。對(duì)激素阻斷療法敏感的前列腺癌細(xì)胞可能會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)椴恍枰に氐募?xì)胞類型。不是特定的突變驅(qū)動(dòng)它們，像這樣的身份變化是通過基因表達(dá)的變化而來的 —— 細(xì)胞開啟或關(guān)閉特定的基因。這些變化的結(jié)果是，單個(gè)腫瘤的細(xì)胞構(gòu)成會(huì)變得非常不同。這種異質(zhì)性給治療帶來了挑戰(zhàn)，因?yàn)閱我凰幬锊惶赡軐?duì)如此多的不同細(xì)胞類型起作用。最近，來自斯隆凱特林研究所、麻省理工學(xué)院科赫研究所綜合癌癥研究所和布羅德研究所卡拉曼細(xì)胞天文臺(tái)的研究人員組成的研究小組發(fā)現(xiàn)，這種腫瘤異質(zhì)性可以追溯到一個(gè)共同的來源：一種特別靈活的細(xì)胞狀態(tài)，這種狀態(tài)是腫瘤細(xì)胞亞群的特征，可以產(chǎn)生許多不同的細(xì)胞類型。該研究在 7 月 23 日發(fā)表在 Cancer Cell 雜志上。SKI 癌癥生物學(xué)和遺傳學(xué)項(xiàng)目的助理成員、該論文的通訊作者 Tuomas Tammela 表示，「高可塑性的細(xì)胞狀態(tài)是我們在腫瘤中看到的大部分異質(zhì)性的起點(diǎn)，這有點(diǎn)像許多道路的繁忙交叉路口，高可塑性的細(xì)胞狀態(tài)處于中心位置?！?/section>由于這種細(xì)胞狀態(tài)產(chǎn)生了腫瘤中幾乎所有的細(xì)胞異質(zhì)性，它是潛在療法的一個(gè)有吸引力的目標(biāo)。研究人員檢測的特殊腫瘤是在小鼠體內(nèi)生長的肺癌腫瘤。在 Tammela 實(shí)驗(yàn)室做研究的醫(yī)學(xué)科學(xué)家、該論文的主要作者之一 Jason Chan 表示，「 發(fā)現(xiàn)這種不尋常的細(xì)胞狀態(tài)是一個(gè)驚喜。這種高度可塑性的細(xì)胞狀態(tài)是一種全新的東西。當(dāng)我們看到它的時(shí)候，我們不知道它是什么，因?yàn)樗灰粯恿?。從癌癥的來源來看，它不像正常的肺細(xì)胞，也不像肺癌。它具有胚胎胚層干細(xì)胞、軟骨干細(xì)胞、甚至腎細(xì)胞混合在一起的特征?！?/section>然而，他和他的同事在他們檢查的每個(gè)腫瘤中都發(fā)現(xiàn)了這些細(xì)胞，這表明這些細(xì)胞在生物學(xué)上起著非常重要的作用。研究人員通過使用一種相對(duì)較新的實(shí)驗(yàn)室技術(shù) —— 單細(xì)胞 RNA 測序（scRNA-Seq）來識(shí)別這些高度可塑性的細(xì)胞。這種技術(shù)可以讓研究人員對(duì)單個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)譜進(jìn)行「快照」—— 揭示哪些基因是開啟的，那些是關(guān)閉的。在腫瘤隨著時(shí)間的推移變化過程中，使用 scRNA-Seq 他們能夠看到不同的細(xì)胞類型何時(shí)以及如何出現(xiàn)腫瘤的進(jìn)化。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，研究人員能夠繪制出一種圖譜，說明哪些細(xì)胞來源于哪些細(xì)胞。這種高可塑性的細(xì)胞狀態(tài)在腫瘤的進(jìn)化過程中始終存在，并在整個(gè)腫瘤生長過程中持續(xù)存在。事實(shí)上，Tammela 博士說，「這是我們發(fā)現(xiàn)的唯一存在于每個(gè)腫瘤中的細(xì)胞狀態(tài)?！?/section>可塑性是細(xì)胞分化成具有不同特征的其他細(xì)胞的能力，是干細(xì)胞的一個(gè)眾所周知的特征。干細(xì)胞在胚胎發(fā)育和組織修復(fù)中發(fā)揮著重要作用。許多科學(xué)家認(rèn)為癌癥是由特定的癌癥干細(xì)胞引起的。但是 Tammela 博士和他的同事們并不認(rèn)為這些高可塑性的細(xì)胞是干細(xì)胞。當(dāng)她們將這些高度可塑性細(xì)胞的基因表達(dá)特征與正常干細(xì)胞或已知癌癥干細(xì)胞進(jìn)行比較時(shí)，這些特征完全不匹配。它們看起來完全不同。與干細(xì)胞不同的是，它們在腫瘤生長之初并不存在。它們只是在之后才出現(xiàn)。之前的許多研究都在尋找可能的「耐藥突變」—— 一種解釋腫瘤抵抗抗癌藥物作用能力的基因變化。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些耐藥性，但更多時(shí)候耐藥性的基礎(chǔ)仍然是個(gè)謎。新的發(fā)現(xiàn)為這個(gè)謎題提供了一個(gè)可能的答案。Chan 表示，「我們的模型可以解釋為什么某些癌細(xì)胞會(huì)對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性，而且我們不能夠識(shí)別出這種耐藥性的遺傳基礎(chǔ)。重要的是，并不是腫瘤中的所有細(xì)胞都在適應(yīng)?！?/section>研究人員認(rèn)為，通過結(jié)合化療藥物和針對(duì)這些高度可塑性細(xì)胞的新藥物，有可能避免耐藥性的出現(xiàn)，并提供更持久的緩解。1. https://medicalxpress.com/news/2020-07-never-before-seen-cell-state-cancer-ability.html
2. https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30316-0
文章來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
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