中華醫(yī)學會眼科學分會神經(jīng)眼科學組 中國醫(yī)藥教育協(xié)會眼科專業(yè)委員會 復方樟柳堿臨床應(yīng)用專家共識專家組
通信作者:
魏世輝
Email:weishihui706@hotmail.com;
魏文斌
Email:tr_weiwenbin@163.com
【摘要】 缺血性眼病是由局部和全身不同因素導致眼部血液循環(huán)障礙引起的一類眼病，病因復雜，許多疾病尚無特異性治療方法，治療不及時可導致視功能的不可逆損害。復方樟柳堿注射液是我國自主研發(fā)的治療缺血性眼病的專利化學藥，已廣泛用于臨床，取得了較好療效，并積累了大量的臨床證據(jù)。然而，由于20世紀80年代藥物實驗研究技術(shù)和臨床檢查設(shè)備條件的限制，復方樟柳堿注射液的藥物作用機制研究不夠深入。近年來隨著科學研究的快速發(fā)展，目前通過對該藥的藥代動力學和藥效學研究獲得了其在眼周注射后的藥物分布和藥物代謝數(shù)據(jù)，同時對其改善微循環(huán)的藥理學研究也取得了新的進展。雖然復方樟柳堿注射液已用于眼科臨床，但鑒于目前該藥在臨床應(yīng)用中還存在不夠規(guī)范和適應(yīng)證掌握不準確等情況，一定程度上影響了該藥臨床療效和應(yīng)用價值的發(fā)揮。中華醫(yī)學會眼科學分會神經(jīng)眼科學組和中國醫(yī)藥教育協(xié)會眼科專業(yè)委員會組織相關(guān)眼科專家和藥學專家在該藥最新藥學研究和臨床應(yīng)用循證評價的基礎(chǔ)上，共同制定復方樟柳堿注射液治療常見缺血性眼病的用藥共識，以對該藥的臨床規(guī)范應(yīng)用提供參考。
【關(guān)鍵詞】 缺血性眼病/治療；復方樟柳堿注射液；專家共識
中華醫(yī)學會眼科學分會神經(jīng)眼科學組，中國醫(yī)藥教育協(xié)會眼科專業(yè)委員會，復方樟柳堿臨床應(yīng)用專家共識專家組. 復方樟柳堿注射液在常見缺血性眼病中應(yīng)用專家共識（2020版）[J]. 中華實驗眼科雜志, 2020, 38（7）:553-561.
DOI:10.3760/cma.j.cn115985-20200416-00266.
缺血性眼病是臨床上常見的由局部或全身因素導致眼組織缺血缺氧所引發(fā)的一類眼病，發(fā)病率高，病因復雜，眼部缺血缺氧導致靶組織細胞損傷，進而引起視功能障礙是其共同的病理機制。臨床上對缺血性眼病缺少特別有效的治療方法，往往預后不佳，而早期改善眼部缺血狀態(tài)對于挽救和改善患者的視功能具有重要的臨床意義。
復方樟柳堿注射液為氫溴酸樟柳堿與鹽酸普魯卡因的復方制劑，是20世紀80年代由我國眼科專家研發(fā)的治療缺血性眼病的專利化學藥物，該藥在上市前進行了系統(tǒng)的毒理學、組織細胞病理學、藥學、藥理學和臨床循證醫(yī)學研究，驗證了其在眼周局部應(yīng)用的藥理作用、臨床療效及安全性，因此廣泛用于各類眼缺血病變和視神經(jīng)病變的治療。然而，受20多年前藥物實驗技術(shù)及臨床檢查設(shè)備條件所限，復方樟柳堿注射液在眼科應(yīng)用的藥代動力學和藥效學機制并未得到完全解釋，既往的相關(guān)研究結(jié)果仍有不足之處。隨著近十多年來醫(yī)學研究設(shè)備和臨床診療技術(shù)的快速發(fā)展，眼缺血性病變治療的新概念不斷拓展，臨床上對多種眼病的發(fā)病機制有了新的認識和更新，也促使眼科和基礎(chǔ)研究工作者利用最新實驗室設(shè)備和方法對復方樟柳堿注射液眼周圍組織局部應(yīng)用后的藥代動力學、組織分布、藥理作用及其對細胞生物學的影響等重新進行研究，同時對近年來的相關(guān)循證臨床研究證據(jù)進行評價，進一步驗證了復方樟柳堿注射液在缺血性眼病治療中的安全性和有效性。
雖然復方樟柳堿注射液在臨床應(yīng)用已達20余年，但是我們發(fā)現(xiàn)部分眼科醫(yī)生在臨床應(yīng)用中忽視了藥物的主要作用機制或?qū)υ撍幍乃幚韺W認識不夠全面，部分醫(yī)生在用藥途徑、用藥劑量、適用范圍、藥物聯(lián)合應(yīng)用、不良反應(yīng)的處理等方面仍有偏差，或用藥過程中忽視細節(jié)問題，影響了藥物最佳療效的發(fā)揮，尤其是近年來眼科臨床上在治療與缺血相關(guān)的多種眼病中對視功能的保護日益重視，因此提供復方樟柳堿注射液臨床應(yīng)用的規(guī)范化建議勢在必行。此外，近年來眼科診療技術(shù)的進步及對相關(guān)疾病的知識更新使得原藥物說明書已滯后于最新的臨床實踐。鑒于上述原因，部分藥理學和眼科專家在廣泛參考國內(nèi)外相關(guān)研究文獻和評價循證醫(yī)學證據(jù)的基礎(chǔ)上，討論形成復方樟柳堿注射液臨床應(yīng)用專家共識，為復方樟柳堿注射液在缺血性眼部病變治療過程中的應(yīng)用規(guī)范提供指導。
復方樟柳堿注射液的藥物作用研究進展
1.復方樟柳堿注射液眼周局部應(yīng)用的藥代動力學特點
采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用方法對復方樟柳堿顳部皮下注射后的組織分布和藥代動力學特點進行研究，發(fā)現(xiàn)注射后氫溴酸樟柳堿和鹽酸普魯卡因廣泛分布于眼部組織中，其中視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜中藥物濃度較高且維持時間較長，兩種藥物成分的血藥濃度達峰時間分別為0.35 h和0.24 h，血漿清除半衰期分別為0.82 h和0.49 h，提示缺血性眼病治療時選擇復方樟柳堿顳部皮下注射，注射部位選擇較為合理，局部注射后可迅速發(fā)揮藥效，藥物在體內(nèi)無蓄積，長期使用安全性好。
2.復方樟柳堿注射液的藥理學作用
復方樟柳堿注射液可以調(diào)節(jié)血栓素B2和6-酮前列素F1α比值，降低環(huán)磷酸腺苷水平，清除氧自由基等炎性、活性氧細胞因子，對組織缺血缺氧起到很好的保護作用。研究還證實，復方樟柳堿注射液對大鼠腸系膜微血管管徑?jīng)]有明顯影響，但是可以降低血液黏度。近幾年的研究證實，復方樟柳堿注射液可以抑制內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）的過度釋放，同時可通過激活缺血區(qū)域微血管自律運動，迅速增加微循環(huán)的血液供應(yīng)，效率明顯高于單獨使用氫溴酸樟柳堿或鹽酸普魯卡因。髙眼壓動物模型研究證實，口服復方樟柳堿注射液可以減輕髙眼壓模型小鼠的視神經(jīng)損害，提高視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（retinal ganglion cells，RGCs）的存活率。臨床研究也證實，復方樟柳堿注射液注射后30 min內(nèi)即可增加眼缺血患者視盤及視網(wǎng)膜血供，對眼壓已經(jīng)控制的原發(fā)性開角型青光眼（primary open angle glaucoma）和慢性原發(fā)性閉角型青光眼（primary angle-closure glaucoma，PACG）患者可明顯增加睫狀后短動脈的血流速度。
3.復方樟柳堿注射液對離體細胞生物學行為的影響
對缺氧環(huán)境下大鼠視網(wǎng)膜祖細胞和腦神經(jīng)干細胞的離體細胞實驗證實，在缺氧之前或在缺氧之后及時應(yīng)用復方樟柳堿均可抑制鈣離子向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，抑制細胞內(nèi)鈣離子超載，并抑制細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、缺氧誘導因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的過表達，且缺氧前處理較缺氧后再處理效果更好，其作用呈劑量依賴性。
缺血性眼病分類
缺血性眼病尚無系統(tǒng)的分類方法，曾有研究將缺血性眼病分為原發(fā)性、繼發(fā)性和全身血管病變導致的缺血性眼病，但臨床上往往多種因素同時存在，或難以確定明確病因，故本共識對疾病的分類按照目前臨床醫(yī)生更容易接受的解剖部位進行分類，將常見的缺血性眼病分為缺血性視神經(jīng)病變、缺血性視網(wǎng)膜病變和缺血性脈絡(luò)膜病變。
復方樟柳堿注射液在缺血性眼病中的應(yīng)用
1.復方樟柳堿注射液在缺血相關(guān)視神經(jīng)病變中的應(yīng)用
1.1非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變
缺血性視神經(jīng)病變（ischemic optic neuropathy，ION）是一組嚴重危害視功能的常見視神經(jīng)疾病，按病變部位分為前部缺血性視神經(jīng)病變(anterior ION，AION)和后部缺血性視神經(jīng)病變（posterior ION，PION），其中以AION常見；按照發(fā)病原因分為動脈炎性和非動脈炎性缺血性視神經(jīng)病變，我國臨床上常見的是非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變（nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy，NA-AION）。NA-AION多由供應(yīng)視盤的睫狀后短動脈短暫的無灌注或低灌注所致，治療時應(yīng)避免使用作用強的全身擴張血管藥物，以免進一步降低睫狀后短動脈的灌注壓。復方樟柳堿注射液不擴張血管，通過激活微血管自律運動起到增加局部供血供氧的作用，正常劑量使用不會引起全身血壓下降。一項Meta分析顯示，復方樟柳堿注射液治療NA-AION療效優(yōu)于擴張血管藥妥拉蘇林，優(yōu)于能量合劑，且安全性更好。
證據(jù)級別：Ⅰ級
用藥時間：盡早使用，發(fā)病后越早用藥療效越好。
用藥療程：用藥2周為1個療程，一般治療2~4個療程，每個療程之間可間隔2~3 d。
停藥時機：患者連續(xù)用藥14 d視力無變化或仍繼續(xù)下降，患者主動要求停藥。
聯(lián)合用藥：避免聯(lián)合應(yīng)用作用強的擴張血管藥物，可與糖皮質(zhì)激素和視神經(jīng)保護藥物聯(lián)合應(yīng)用。
1.2外傷性視神經(jīng)病變
外傷性視神經(jīng)病變（traumatic optic neuropathy，TON）主要指眼眶外上方額、顳部突然遭受鈍性外力作用而導致的視神經(jīng)病變，外力對視神經(jīng)造成急性擠壓或牽拉損傷導致視神經(jīng)水腫，同時引起血管痙攣，局部缺血缺氧。視神經(jīng)鞘膜持續(xù)血腫可壓迫供應(yīng)視神經(jīng)的血管，引起缺血。一項Meta分析結(jié)果顯示，TON治療過程中聯(lián)合使用復方樟柳堿注射液能提高療效，糖皮質(zhì)激素與復方樟柳堿注射液聯(lián)合應(yīng)用療效更好。
證據(jù)級別：Ⅰ級
用藥時間：患者眼部沒有明顯的新鮮出血的情況下，盡早使用。
用藥療程：用藥2周為1個療程，一般治療2~4個療程，每個療程之間可間隔2~3 d。
停藥時機：連續(xù)治療14 d視力不再提高，或視誘發(fā)電位檢查波形記錄不到時，或患者主動要求停藥。
聯(lián)合用藥：疾病早期可與糖皮質(zhì)激素和視神經(jīng)保護藥物聯(lián)合應(yīng)用。
1.3青光眼性視神經(jīng)病變
青光眼是一組進行性視神經(jīng)損害伴視野缺損的眼病。青光眼的發(fā)病機制除了機械壓力學說外，還有缺血缺氧、自由基、免疫失衡、興奮性毒性反應(yīng)、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、軸漿流阻斷等非壓力依賴因素。目前認為視網(wǎng)膜、視神經(jīng)微循環(huán)障礙是青光眼視神經(jīng)損害的主要危險因素之一。研究表明，球后及視網(wǎng)膜血流減少與青光眼的結(jié)構(gòu)損害進展程度呈正相關(guān)。復方樟柳堿注射液可以減輕髙眼壓模型小鼠的視神經(jīng)損害，減少RGCs的凋亡。臨床研究證實，眼壓已控制的POAG和慢性PACG患者應(yīng)用復方樟柳堿注射液可增加睫狀后短動脈血流，延緩患者視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄。一項眼壓已經(jīng)控制的青光眼患者用藥前后自身對照研究也顯示，復方樟柳堿注射液注射后視野平均敏感度提高，視野平均缺損減少。
證據(jù)級別：Ⅱ級
用藥時間：已有青光眼性視神經(jīng)病變，眼壓控制良好（即在目標眼壓水平），且有殘存視力的患者應(yīng)盡早開始用藥。
用藥禁忌：PACG急性發(fā)作期禁用，其他青光眼及眼壓控制不良者禁用。
用藥療程：治療2周為1個療程，一般2~4個療程，每個療程之間可間隔2~3 d?？筛鶕?jù)患者視功能周期性用藥。
停藥時機：連續(xù)治療1~2個療程無效者，或患者主動要求停藥。
聯(lián)合用藥：可與降眼壓藥物和視神經(jīng)保護藥物聯(lián)合應(yīng)用。
1.4視神經(jīng)炎
視神經(jīng)炎（optic neuritis，ON）泛指累及視神經(jīng)的各種炎性病變，按照病因?qū)⑵浞譃樘匕l(fā)性、感染性、感染相關(guān)性及自身免疫性。炎性細胞浸潤、神經(jīng)軸索腫脹和髓鞘脫失等導致視神經(jīng)水腫而變粗、壓迫血管及過度釋放ET-1等，造成血管調(diào)節(jié)異常及血流異常，是各種視神經(jīng)炎的共同病理過程。研究發(fā)現(xiàn)，急性單側(cè)ON患者的患側(cè)眼動脈阻力指數(shù)明顯高于健側(cè)眼，成人ON患者在糖皮質(zhì)激素、甲鈷胺和肌苷應(yīng)用基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用復方樟柳堿注射液進行治療視力預后更好。兒童急性O(shè)N在糖皮質(zhì)激素、神經(jīng)營養(yǎng)藥、血管擴張劑治療基礎(chǔ)上加用復方樟柳堿注射液治療后，視誘發(fā)電位、熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）等表現(xiàn)均明顯改善，優(yōu)于未采用復方樟柳堿注射液者。
證據(jù)級別：Ⅲ級
用藥時間：確診ON且無禁忌證，患者尚有一定的視功能的情況下選擇使用。
用藥療程：連續(xù)治療2周為1個療程，一般治療2~4個療程，每個療程之間可間隔2~3 d。
停藥時機：患者連續(xù)14 d視力無變化或仍繼續(xù)下降，患者主動要求停藥。
聯(lián)合用藥：可與糖皮質(zhì)激素和視神經(jīng)保護藥物聯(lián)合應(yīng)用，非感染性O(shè)N應(yīng)用激素的同時應(yīng)聯(lián)合復方樟柳堿注射液。
1.5視神經(jīng)萎縮
視神經(jīng)萎縮是一些疾病所致的視神經(jīng)損傷或壞死的一種臨床表現(xiàn)，是否采用復方樟柳堿注射液治療視原發(fā)疾病而定，原發(fā)疾病為缺血、外傷或腦瘤（已手術(shù)摘除根治腦瘤）及中毒、放射等因素所導致者，可用復方樟柳堿注射液進行治療。連續(xù)治療2周為1個療程，一般治療2~4個療程，每個療程之間可間隔2~3 d?；颊哌B續(xù)14 d視力無變化或仍繼續(xù)下降，或患者主動要求停藥時可以停藥。但對于視神經(jīng)完全萎縮且患眼無光感、視誘發(fā)電位顯示波形記錄不到者不推薦使用復方樟柳堿注射液治療。
1.6糖尿病性視神經(jīng)病變
糖尿病性視神經(jīng)病變（diabetic optic neuropathy，DON）與DR有著相似的發(fā)病機制，視神經(jīng)血流灌注不足、缺血缺氧在DON的發(fā)病過程中起到重要作用，DON治療過程中可參照DR治療方法應(yīng)用復方樟柳堿注射液。
2.復方樟柳堿注射液在缺血性視網(wǎng)膜病變中的應(yīng)用
2.1糖尿病視網(wǎng)膜病變
糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病導致的視網(wǎng)膜微血管損害性并發(fā)癥，高血糖導致的視網(wǎng)膜缺血缺氧是DR發(fā)生和進展的重要因素。光學相干斷層掃描血流成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）檢查證實，DR嚴重程度與視網(wǎng)膜血管密度、血管長度以及無血管區(qū)面積大小有關(guān)。研究證實，DR患者視網(wǎng)膜微血管自律運動受到抑制。復方樟柳堿注射液可以激活微血管自律運動，增加視網(wǎng)膜供血供氧。一項前瞻性對照研究證實，Ⅱ期DR患者采用復方樟柳堿注射液治療20 d可提高患者視網(wǎng)膜電圖振蕩電位總振幅和對比敏感度。另一項前瞻性隨機對照研究證實，與全視網(wǎng)膜光凝療法比較，復方樟柳堿聯(lián)合全視網(wǎng)膜光凝治療非增生性DR能夠更好地改善視力，使閃光視網(wǎng)膜電圖a、b波振幅升高，視野平均缺損值和黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度值均降低。
證據(jù)級別：Ⅱ級
用藥時間：確診為非增生性DR且有視功能損害者即可使用，視網(wǎng)膜光凝治療的同時可以聯(lián)合復方樟柳堿注射液治療。
用藥禁忌：增生性DR有明顯的活動性出血時禁用。
用藥療程：治療2周為1個療程，一般治療2~4個療程，每個療程之間可間隔2~3 d?？筛鶕?jù)患者視功能改善情況周期性用藥。
聯(lián)合用藥：可與改善循環(huán)類藥物、抗VEGF藥物、糖皮質(zhì)激素藥物聯(lián)合應(yīng)用。
2.2視網(wǎng)膜靜脈阻塞
視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是常見的缺血性視網(wǎng)膜病變，一般分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞和分支靜脈阻塞。視網(wǎng)膜靜脈發(fā)生阻塞后導致視網(wǎng)膜出現(xiàn)不同程度的缺血缺氧，誘導ET-1等細胞因子的釋放，進一步加重缺血，形成惡性循環(huán)。RVO的常見并發(fā)癥是黃斑囊樣水腫，是影響視力的主要因素，長期水腫導致的缺血缺氧狀態(tài)可以引起視功能的不可逆性損害。復方樟柳堿通過恢復微血管自律運動增加眼部血供，并且通過改善缺血而間接減少ET-1和VEGF的釋放，進而對RVO的治療產(chǎn)生積極作用。研究發(fā)現(xiàn)，532 nm激光光凝聯(lián)合復方樟柳堿注射液干預后RVO患者黃斑中心凹厚度值明顯下降，治療總體有效率高于單純視網(wǎng)膜光凝組。另有研究發(fā)現(xiàn)，抗VEGF藥物聯(lián)合復方樟柳堿注射液治療RVO后視力及中央視網(wǎng)膜厚度的改善程度均優(yōu)于單獨使用抗VEGF藥物治療者。
證據(jù)級別：Ⅲ級
用藥時間：確診RVO即可使用，視網(wǎng)膜光凝的同時可以聯(lián)合復方樟柳堿治療。
用藥禁忌：有明顯的活動性出血時禁用，出血靜止方可使用。
用藥療程：連續(xù)治療2周為1個療程，一般治療2~4個療程，每個療程之間可間隔2~3 d。
聯(lián)合用藥：可聯(lián)合改善循環(huán)類藥物、抗VEGF藥物、糖皮質(zhì)激素等。
2.3視網(wǎng)膜動脈阻塞
視網(wǎng)膜動脈阻塞（retinal artery occlusion，RAO）是一組以單眼無痛性視力下降為常見表現(xiàn)的血管性眼病，由于視網(wǎng)膜動脈屬于無吻合支的終末動脈，阻塞后可造成嚴重的視網(wǎng)膜缺血和缺氧，而導致視細胞快速死亡，造成嚴重的視功能損傷，應(yīng)盡早進行系統(tǒng)性綜合治療。一項小樣本隨機對照研究證實，復方樟柳堿注射液與常規(guī)擴張血管藥物聯(lián)合應(yīng)用能進一步改善RAO患者的結(jié)局[33]，與單獨顳淺動脈旁皮下注射比較，早期行復方樟柳堿注射液顳淺動脈旁皮下注射聯(lián)合球旁注射療效更優(yōu)。
證據(jù)級別：Ⅲ級
用藥時間：確診RAO即可使用，初發(fā)患者可考慮顳淺動脈旁皮下注射聯(lián)合球旁注射，每天1次，每次1支。
用藥療程：連續(xù)治療2周為1個療程，一般治療2~4個療程，每個療程之間可間隔2~3 d。
聯(lián)合用藥：可與擴張血管藥、溶栓抗凝藥等聯(lián)合應(yīng)用。
2.4視網(wǎng)膜震蕩與挫傷
視網(wǎng)膜震蕩和挫傷通常是由鈍器或沖擊波引起的眼球后部損傷，常表現(xiàn)為閉合傷，也可與開放性眼球傷合并存在，稱為混合性眼球傷。輕度者為視網(wǎng)膜震蕩，重度者為視網(wǎng)膜挫傷。視網(wǎng)膜震蕩傷的發(fā)病機制報道較少，目前認為眼球前部受到鈍擊后的壓力由眼內(nèi)容物傳導至視網(wǎng)膜，刺激神經(jīng)末梢，通過軸突反射使視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的毛細血管產(chǎn)生暫時性血管痙攣和舒縮功能障礙，引起局部缺血缺氧，血管內(nèi)皮細胞損傷，釋放或者激活組胺、激肽、前列腺素等血管活性物質(zhì)，使血管擴張，通透性增加，引起視網(wǎng)膜水腫。兔眼鈍挫傷實驗?zāi)Ｐ妥C實，鈍挫傷后脈絡(luò)膜循環(huán)障礙，與血管擴張藥物妥拉蘇林比較，復方樟柳堿注射液能迅速恢復模型動物的脈絡(luò)膜供血。一項研究通過眼血流圖儀和超聲多普勒聯(lián)合測定正常人和眼外傷患者的雙眼睫狀動脈、雙側(cè)眼動脈、頸內(nèi)動脈及頸總動脈的變化，發(fā)現(xiàn)與正常人比較，視網(wǎng)膜震蕩和挫傷患者的傷眼和對側(cè)健眼眼血流圖波幅值均降低，復方樟柳堿治療后異常的血流動力學指標均恢復正常，患者視功能也得到改善。另外兩項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，單用復方樟柳堿注射液治療視網(wǎng)膜震蕩的療效優(yōu)于擴血管藥物、胞二磷膽堿、維生素、能量合劑等治療者。
證據(jù)級別：Ⅱ級
用藥時間：確診為視網(wǎng)膜震蕩或挫傷，無視網(wǎng)膜活動性出血時即可使用。
用藥禁忌：有活動性出血時禁用，等出血靜止方可使用。
用藥療程：連續(xù)治療2周為1個療程，一般資料2~4個療程，每個療程之間可間隔2~3 d。
聯(lián)合用藥：可與改善循環(huán)類藥物、糖皮質(zhì)激素藥物聯(lián)合應(yīng)用。
3.復方樟柳堿注射液在缺血性脈絡(luò)膜病變中的應(yīng)用
中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變（central serous chorioretinopathy，CSC）是導致視力下降的一種常見眼底病，通常認為CSC患者脈絡(luò)膜血管擴張且出現(xiàn)滲漏，脈絡(luò)膜呈高灌注狀態(tài)。然而，吲哚青綠血管造影（indocyanine green angiography，ICGA）初期血管充盈延遲，提示CSC患者存在脈絡(luò)膜灌注不良[39]；激光多普勒血流儀觀測脈絡(luò)膜毛細血管發(fā)現(xiàn)，急性CSC患者黃斑區(qū)脈絡(luò)膜血流量較正常眼減少了45%[40]，表明CSC與缺血存在一定的關(guān)聯(lián)。劉都紅等[41]將127例滲漏點在黃斑中心凹250 μm以外的CSC患者隨機分為復方樟柳堿治療組、激光治療組和多種維生素治療組，發(fā)現(xiàn)復方樟柳堿注射液組與激光治療組在縮短病程和FFA滲漏點消失時間方面療效相當，且明顯優(yōu)于多種維生素組。另一項隨機對照臨床研究發(fā)現(xiàn)，復方樟柳堿組在注射后第1、3個月最佳矯正視力、視網(wǎng)膜下積液吸收和視網(wǎng)膜平均光敏感度改善方面均優(yōu)于肌酐、ATP和維生素口服組[42]，其他非隨機對照臨床研究結(jié)果顯示，與口服甲鈷胺和邁之靈藥物組比較，慢性CSC患者在口服甲鈷胺和邁之靈的基礎(chǔ)上加用復方樟柳堿注射液后脈絡(luò)膜毛細血管血流密度較治療前和對照組明顯改善，且最佳矯正視力提高，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下液面積縮小[43]。
證據(jù)級別：Ⅱ級
用藥時間：確診為急性CSC對視功能快速恢復有需求者或者確診為慢性CSC者均可及時使用。
用藥療程：連續(xù)治療2周為1個療程，一般治療2~4個療程，每個療程之間可間隔2~3 d。
聯(lián)合治療：可與改善循環(huán)類藥物同時應(yīng)用，可與激光療法和光動力學療法聯(lián)合應(yīng)用。
4.復方樟柳堿注射液在其他眼病治療中的應(yīng)用
復方樟柳堿注射液也可用于眼瞼痙攣和眼肌麻痹的治療，證據(jù)級別為Ⅱ級。一些研究表明，復方樟柳堿注射液對眼瞼痙攣的療效優(yōu)于維生素B12，復方樟柳堿注射液與肉毒素聯(lián)合治療眼瞼痙攣緩解效果優(yōu)于單藥治療組；此外，復方樟柳堿注射液治療中老年眼肌麻痹療效優(yōu)于糖皮質(zhì)激素聯(lián)合擴張血管藥治療，與甲鈷胺、維生素B12、血栓通凍干粉、肌苷聯(lián)合應(yīng)用治療糖尿病性眼肌麻痹效果較好。也有復方樟柳堿注射液用于大齡兒童弱視治療的報道。一項非隨機對照臨床研究表明復方樟柳堿注射液聯(lián)合物理療法治療弱視的效果優(yōu)于單純物理治療組，可改善視網(wǎng)膜中央動脈收縮期峰值流速，證據(jù)級別為Ⅲ級。復方樟柳堿注射液在眼缺血綜合征中也有應(yīng)用，顳部皮下注射后視力有一定提高，證據(jù)級別為IV級。
復方樟柳堿注射液的治療時機及治療效果評價
1.用藥時機
眼組織對缺血缺氧非常敏感，大多數(shù)缺血性疾病會有逐步加重的趨勢，因此建議確診后盡早用藥，以盡快改善眼部血液循環(huán)，挽救患者視功能。RVO和DR等慢性缺血性疾病者當FFA或/和OCTA影像提示明顯缺血時可盡早使用，以阻止缺血的進展。
2.復方樟柳堿注射液治療效果評價指標
缺血性眼病發(fā)病機制復雜，臨床療效的判斷也較為復雜，根據(jù)不同的疾病，復方樟柳堿注射液的治療效果可以選擇最佳矯正視力、視野、視覺電生理及FFA、光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）、OCTA等功能學和形態(tài)學指標進行評估。
復方樟柳堿注射液的注射部位及注射方法
復方樟柳堿注射液的常規(guī)注射方法為患側(cè)顳淺動脈旁皮下注射，每天1次，每次2 ml（1支），雙眼發(fā)病均需治療者，應(yīng)雙側(cè)注射，每側(cè)每天1次，每次2ml（1支）。急重癥患者可考慮加用球旁注射，患側(cè)每天1次，每次2 ml（1支），普通患者不推薦球旁注射和球后注射。注射14次為1個療程，根據(jù)病情注射2~4個療程。需要長期治療的患者可以根據(jù)患者意愿，在患者主觀癥狀、視覺電生理、視野和OCT等檢查監(jiān)控下進行間歇性治療，建議每季度治療2~4個療程。應(yīng)避免肌肉注射和靜脈注射。中醫(yī)類醫(yī)院和醫(yī)生可以在中醫(yī)理論的指導下進行穴位注射。
藥物相關(guān)不良反應(yīng)的預防及處理
復方樟柳堿注射液的不良反應(yīng)主要與氫溴酸樟柳堿和鹽酸普魯卡因的藥理作用有關(guān)，常見不良反應(yīng)為輕度口干，一般無需處理，15~20 min會自行消失。個別患者注射后可能有局部皮疹，一般停藥即可消失。
1.復方樟柳堿注射液對血壓的影響
相關(guān)研究證實，復方樟柳堿注射液主要通過激活微血管自律運動改善缺血缺氧，沒有明顯的擴張血管作用，在常規(guī)治療劑量下不會對血壓產(chǎn)生影響，僅在高劑量下才有一定的降壓作用，并且90 min即可恢復。因此臨床使用過程中無需擔心血壓降低的問題（Ⅰ級），但應(yīng)對患者進行必要的隨訪和觀察。
2.復方樟柳堿注射液局部應(yīng)用后對瞳孔和眼壓的影響
復方樟柳堿注射液用藥前后對比研究顯示，藥物注射后15 min患者瞳孔直徑平均擴大0.12 mm，注射120 min后恢復到注射前水平。復方樟柳堿注射液注射后15 min眼壓出現(xiàn)明顯下降趨勢，至注射后120 min平均下降1.13 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），對于POAG及已經(jīng)進行手術(shù)、房水排出通道通暢的PACG者用藥后眼壓呈下降趨勢，無需擔心用藥引起的眼壓升高。對于PACG未手術(shù)治療、房水排出通道不通暢的患者，用藥后眼壓呈上升趨勢，上升幅度5.5~7.1 mmHg，應(yīng)該避免使用（Ⅳ級）。此外，在臨床實踐過程中應(yīng)對患者進行密切隨訪，治療前應(yīng)評估患眼的解剖結(jié)構(gòu)，尤其是外傷或其他原因造成前房解剖結(jié)構(gòu)改變者。
3.藥物相關(guān)變態(tài)反應(yīng)
復方樟柳堿注射液上市前經(jīng)過嚴格的變態(tài)反應(yīng)試驗，通常用藥后不會引起變態(tài)反應(yīng)，因此使用前無需進行皮試，國家藥品審批部門在批準說明書時也沒有要求做皮試?？紤]到個別醫(yī)生對復方樟柳堿注射液中含有的極少量的鹽酸普魯卡因的擔心，以及個別醫(yī)院藥劑科的要求，過敏體質(zhì)者使用前可考慮用復方樟柳堿注射液原液0.02 ml進行皮內(nèi)皮試。出于安全用藥的考慮，用藥前醫(yī)生應(yīng)詢問患者用藥過敏史和家族史，注射后觀察30 min，過敏性體質(zhì)患者尤其要留意觀察。
4.注射局部不良反應(yīng)
復方樟柳堿注射液局部注射后會形成局部隆起，10~20 min內(nèi)藥物完全吸收，局部隆起消失，應(yīng)避免對隆起處進行按摩、熱敷等。長期注射者可能會出現(xiàn)局部皮膚硬結(jié)，可適當休息，待皮膚條件轉(zhuǎn)好后繼續(xù)治療。極個別患者可能會存在注射后一過性上瞼下垂，一般會自行緩解。
特殊人群用藥
60歲以上的老年人按照說明書正常使用。復方樟柳堿注射液在孕婦和兒童中應(yīng)用的安全性尚不明確，不建議孕婦使用。根據(jù)已發(fā)表文獻及臨床經(jīng)驗，建議兒童可根據(jù)不同年齡進行治療，6歲以上兒童可按照說明書正常使用，6歲以下者酌情減量，患側(cè)每日半支（1 ml），每天1次。
復方樟柳堿注射液的禁忌證或相對禁忌證
1.禁忌證
腦出血及眼出血的急性期禁用；有明確普魯卡因過敏史的患者禁用；
2.相對禁忌證
PACG急性發(fā)作期禁用，激光或手術(shù)治療且房水流出通道通暢以后方可使用；POAG無使用禁忌；心房纖顫患者慎用。各種原因?qū)е碌姆拷墙Y(jié)構(gòu)改變影響房水流出的患者應(yīng)充分評估用藥的風險和收益，在收益大于風險的情況下使用，或者進行相應(yīng)藥物治療或手術(shù)，保證房水流出通道通暢的情況下再行使用。
小結(jié)
復方樟柳堿注射液主要通過恢復缺血區(qū)域微血管自律運動增加局部微循環(huán)供血供氧，促進缺血組織功能的恢復，可作為各種視神經(jīng)、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜缺血性疾病的基礎(chǔ)治療用藥，在臨床實踐中可以根據(jù)病因聯(lián)合激光、抗VEGF藥物、糖皮質(zhì)激素甚至手術(shù)等治療手段，以最大限度改善患者視功能，保障患者利益。復方樟柳堿注射液臨床應(yīng)用范圍若超出本專家共識推薦的適應(yīng)證范圍之外則需要有明確的眼部缺血證據(jù)。一般建議復方樟柳堿注射液顳部皮下注射，14 d為1個療程，根據(jù)病情需要注射2~4個療程。對處于出血急性期的患者、有明確普魯卡因過敏史的患者以及PACG急性發(fā)作的患者應(yīng)禁用該藥。對于過敏體質(zhì)患者及眼出血風險大的患者應(yīng)謹慎使用。視力、視覺電生理、視野、OCT、OCTA等檢查結(jié)果可以用以評估治療效果，也可以作為停藥或者再次治療的依據(jù)。
參考文獻：略
利益沖突 本共識制定和發(fā)表過程均無任何利益沖突
鳴謝：文章轉(zhuǎn)載自公眾號「中華實驗眼科雜志」
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