Review Clin J Am Soc Nephrol . 2021 Mar 8;16(3):487-495. doi: 10.2215/CJN.08000520. Epub 2020 Sep 8.Pathophysiology and Treatment of Enteric Hyperoxaluria
腸源性高草酸尿癥是一種獨(dú)特的實(shí)體，它可能是由促進(jìn)脂肪吸收不良的多種胃腸道疾病引起的。這反過來又導(dǎo)致膳食草酸鹽的過度吸收和尿草酸鹽排泄增加。高草酸尿癥會增加腎結(jié)石的風(fēng)險，在更嚴(yán)重的情況下會增加 CKD 甚至腎功能衰竭的風(fēng)險。近幾十年來，腸道高草酸尿癥的患病率有所增加，主要是因?yàn)槲詹涣嫉臏p肥外科手術(shù)越來越多地用于治療復(fù)雜的肥胖癥。這篇腸道高草酸尿癥的系統(tǒng)評價是作為腎臟健康倡議贊助項(xiàng)目的一部分完成的，該項(xiàng)目描述了腸源性高草酸尿癥的病理生理學(xué)、原因、結(jié)果和治療。目前的治療選擇僅限于糾正潛在的胃腸道疾病、強(qiáng)化飲食調(diào)整以及使用鈣鹽來結(jié)合腸道中的草酸鹽。目前缺乏這些治療對臨床顯著結(jié)果（包括腎結(jié)石事件或 CKD）的影響的證據(jù)。因此，需要進(jìn)一步研究以更好地確定影響不良結(jié)果風(fēng)險、可用治療策略的長期療效的精確因素，并開發(fā)新的治療方法。
腸源性高草酸尿癥的病理生理學(xué)
草酸來自多種飲食和內(nèi)源性來源，是人體代謝的最終產(chǎn)物。在正常情況下，一小部分?jǐn)z入的草酸鹽會被吸收（通常為 5%–10%），而大部分尿液草酸鹽來自內(nèi)源性肝臟生成 (1,2)。從飲食中吸收的或內(nèi)源性產(chǎn)生的任何草酸鹽都被輸送到腎臟，在那里自由過濾并作為尿草酸鹽排出體外 (3)。GI 草酸鹽吸收或肝臟草酸鹽產(chǎn)生的增加會增加血漿草酸鹽，從而增加尿草酸鹽，并增加結(jié)石形成和其他腎臟不良后果的風(fēng)險，例如腎鈣質(zhì)沉著癥（圖 1）（4）。腸道高草酸尿癥可由膳食草酸鹽的生物利用度增加或 GI 增加草酸鹽滲透性。在動物模型中，草酸鹽進(jìn)入腸腔的腸道分泌減少也與高草酸尿癥有關(guān) (5,6)。膳食草酸鹽的生物利用度部分取決于攝入食物的鈣含量，因?yàn)殁}可在腸腔中形成不溶性草酸鈣鹽，并在糞便中排出。膳食中游離脂肪酸攝入量的增加，或它們在小腸中的吸收不良，會導(dǎo)致更多的脂肪輸送到結(jié)腸，在那里它可以結(jié)合膳食鈣，從而增加可被吸收到血液中的游離草酸鹽。膽汁鹽和脂肪酸不僅決定了腸道中可溶性草酸鹽的生物利用度，它們還可以增加腸道局部膜的通透性，從而促進(jìn)草酸鹽的吸收 (7)。因此，任何原因引起的脂肪吸收不良的凈效應(yīng)是增加管腔草酸鹽進(jìn)入血液的吸收。草酸鹽穩(wěn)態(tài)可能會受到腸道微生物群和遺傳異常的影響。過去 20 年的研究已經(jīng)確立了草酸鹽穩(wěn)態(tài)中的腸道微生物組 (8,9)。某些細(xì)菌菌株，包括草酸桿菌屬、雙歧桿菌屬和乳桿菌屬，可以降解草酸鹽并且可能能夠調(diào)節(jié)腸道草酸鹽的分泌 (6,10)。此外，動物研究表明 SLC6 陰離子交換器家族的遺傳缺陷可能導(dǎo)致腸道高草酸尿癥 (11,12)。然而，兩者在人類疾病中的作用仍有待確定。
腸源性高草酸尿癥的病因
腸源性高草酸尿癥常見于影響脂肪吸收的消化系統(tǒng)疾病，如克羅恩病、囊性纖維化、慢性膽道疾病、胰腺病和短腸綜合征(13).與脂肪吸收不良相關(guān)的慢性腹瀉可能導(dǎo)致尿量減少、低檸檬酸尿和低鎂尿，這進(jìn)一步增加了結(jié)石形成的風(fēng)險。由于脂肪吸收改變，用于減肥的外科手術(shù)與腸道高草酸尿癥和更高的結(jié)石風(fēng)險有關(guān)?？漳c回腸繞道手術(shù)幾乎普遍與腸道高氧尿癥有關(guān)，但由于這種和其他并發(fā)癥，在 80 年代初期被放棄 (14)。在此期間，該程序在很大程度上被 Roux-en-Y 胃繞道術(shù) (RYGB) 和膽胰分流術(shù)，這也會導(dǎo)致腸道高草酸尿癥、草酸鈣腎結(jié)石和草酸腎病。減肥手術(shù)的非轉(zhuǎn)移性手術(shù)（即限制性手術(shù)），例如袖狀胃切除術(shù)，似乎很少引起腸道高草酸尿癥，并且與腎結(jié)石風(fēng)險顯著升高無關(guān) (15)。在過去的 10 年中，袖狀胃切除術(shù)的使用有所增加，并且RYGB 減少；因此，腸溶與減肥手術(shù)相關(guān)的高草酸尿癥可能會隨著時間的推移而下降。盡管如此，每年仍進(jìn)行數(shù)以萬計(jì)的 RYGB 手術(shù)，并且先前接受過 RYGB 和其他吸收不良手術(shù)治療的高?；颊邤?shù)量將非?？捎^。
最近的一項(xiàng)研究表明，使用可改變腸道微生物組的抗生素 (16) 會增加腎結(jié)石的風(fēng)險 (17)。因?yàn)榱己玫挠^察證據(jù)支持草酸桿菌、雙歧桿菌、乳桿菌和其他腸道微生物群在維持草酸鹽穩(wěn)態(tài)方面的潛在作用，這種相關(guān)性是有效的，但需要更多的研究來確定這種關(guān)系的因果關(guān)系和確切機(jī)制(s) 涉及。
美國腸源性高草酸尿癥的流行率 腸源性高草酸尿癥及其主要并發(fā)癥（腎結(jié)石和 CKD）的流行率仍不明確。2019年美國腎功能衰竭相關(guān)腸道疾病患者總患病率和/或復(fù)發(fā)性腎結(jié)石估計(jì)為 250,000。這最常見的原因是 RYGB 肥胖手術(shù)（ap-約 60%）、炎癥性腸?。s20%)、乳糜瀉 (8%) 和慢性胰腺炎 (4%)。
腸源性高草酸尿癥中的腎結(jié)石
腎結(jié)石是腸道高草酸尿癥的公認(rèn)并發(fā)癥 (18)，尿草酸鹽排泄似乎與結(jié)石風(fēng)險相關(guān)。在 RYGB 后對 762 名患者進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，尿草酸鹽隨時間增加，并且在發(fā)生結(jié)石的患者中最高（結(jié)石形成者為 63 mg/d，而非結(jié)石形成者為 42 mg/d，P，0.001）（15）。在另一個系列中，結(jié)石形成RYGB 后風(fēng)險也增加（比值比，1.4；95% CI，1.1 至 1.8；P50.006），結(jié)石患者尿草酸排泄增加更多 (19)。最后，對包括 277 名 RYGB 前后患者在內(nèi)的 7 項(xiàng)研究的分析發(fā)現(xiàn)，尿草酸鹽增加 50% 是 RYGB 后主要的結(jié)石風(fēng)險因素之一 (20)。
RYGB 術(shù)后 10 個月至 6 年報告的結(jié)石發(fā)生率為 0.02% 至 18%（表 1）。在報告了術(shù)前和非手術(shù)對照數(shù)據(jù)的研究中，與術(shù)前相比，術(shù)后結(jié)石發(fā)生率高出 7%，與肥胖和未進(jìn)行手術(shù)的受試者相比，結(jié)石發(fā)生率高出 3%–7%進(jìn)行手術(shù)。最近的一項(xiàng)薈萃分析報告稱，RYGB 結(jié)石形成的綜合相對風(fēng)險為 1.79（95% CI，1.54 至 2.10）（21）。在導(dǎo)致更明顯吸收不良的手術(shù)后（即，極 RYGB 或膽胰分流術(shù)），與非手術(shù)對照相比，肥胖者患者的結(jié)石風(fēng)險增加了五倍(15)。在對 24 項(xiàng)研究的詳細(xì)文獻(xiàn)回顧中，總共包括 6777 名接受過減肥手術(shù)并有結(jié)石病史的患者和 7089 名非結(jié)石形成對照者，非結(jié)石形成者的結(jié)石發(fā)生率高兩倍 (9%) ，在有結(jié)石病史的患者中高出四倍 (17%) (20)。減肥手術(shù)以外的吸收不良疾病也與腎結(jié)石風(fēng)險相關(guān)，研究報告的結(jié)石發(fā)生率在 2% 到 38% 之間（表 2）。炎癥性腸病和高草酸尿癥患者結(jié)石發(fā)生率為 35%，而炎癥性腸病患者結(jié)石發(fā)生率為 23%。尿草酸鹽排泄正常 (22)。
在接受腸切除術(shù)的患者中，結(jié)石的發(fā)生率與切除的長度相關(guān) (23,24)。然而，切除的腸段很重要，因?yàn)樾∧c的損失有利于脂肪吸收不良，而病理性草酸鹽吸收增加。因此，接受結(jié)腸切除術(shù)的患者（例如潰瘍性結(jié)腸炎）患腸道高草酸尿癥的風(fēng)險較低。與沒有囊性纖維化的年齡匹配對照 (1%–2%) 相比，3%–6% 的囊性纖維化患者患有腎結(jié)石。建議的機(jī)制包括由于脂肪吸收不良、低檸檬酸尿、抗生素暴露和缺乏形成氧化草桿菌定植而導(dǎo)致的過草酸尿 (25)。最近，在囊性纖維化小鼠模型中，SLC26A6 表達(dá)和 SLC26A6 介導(dǎo)的腸道草酸分泌存在缺陷，并且與尿草酸鹽排泄和血漿草酸鹽濃度增加 2.5 倍有關(guān) (26)。其他腎臟并發(fā)癥和自然病程 越來越明顯的是，尿草酸鹽是一種風(fēng)險，其他腎臟病變的因素，包括 AKI 和 CKD (27-30)。AKI 發(fā)生在患者攝入乙二醇后，乙二醇在肝臟代謝為草酸鹽，或與大量食用水果，如大黃和楊桃（兩者都富含草酸鹽）（31）。草酸鈣晶體可在腎小管內(nèi)沉淀，與上皮細(xì)胞結(jié)合并導(dǎo)致梗阻。附著的晶體可以被吞噬并轉(zhuǎn)入腎間質(zhì) (32)。由此產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)的釋放可導(dǎo)致草酸鹽腎病和腎臟進(jìn)行性喪失的可能性 (33)。動物研究的證據(jù)表明草酸鈣晶體誘導(dǎo)的炎癥可能由 NLRP3 炎癥小體介導(dǎo)，與在痛風(fēng)（尿酸）和動脈硬化（膽固醇）中觀察到的晶體誘導(dǎo)炎癥的途徑相同（34）。NLRP3 刺激 TGF-b 釋放與腎纖維化和腎功能逐漸喪失有關(guān)。高草酸尿癥動物模型中的 (35)。同樣，RYGB 術(shù)后患者的腎活檢標(biāo)本顯示彌漫性腎小管退行性改變、豐富的腎小管草酸鈣沉積物和不同程度的腎小管間質(zhì)瘢痕形成 (28)。
腸道高草酸尿癥中的草酸鹽腎病可導(dǎo)致進(jìn)行性腎臟惡化，最終導(dǎo)致需要透析的腎衰竭 (27-29,36,37)。需要減肥手術(shù)的肥胖綜合征患者通?；加袧撛诘?CKD (27,38)。因此，術(shù)后高草酸尿癥和腎結(jié)石形成使該人群進(jìn)一步面臨腎衰竭的長期風(fēng)險。患者胰腺功能不全，如囊性纖維化中可能發(fā)生的，可以也會因草酸鹽腎病而發(fā)展為腎功能衰竭，特別是如果他們不依從胰腺酶替代療法 (39)。
當(dāng) GFR 低于每 1.73 平方米 30-40 毫升/分鐘時，血漿草酸鹽水平會增加。這反過來又會促進(jìn)草酸鈣在腎外組織中結(jié)晶和沉積，這一過程稱為全身性草酸中毒 (40)。極少數(shù)情況下，患有 CKD 和嚴(yán)重繼發(fā)性高草酸尿癥的患者會出現(xiàn)系統(tǒng)性晶體沉積在視網(wǎng)膜、關(guān)節(jié)和皮膚中，特別是當(dāng)口服高劑量維生素 C 時，維生素 C 代謝為草酸鹽 (41,42)。患者因草酸鹽腎病而接受腎衰竭移植后，他們?nèi)匀淮嬖谠谕N異體移植物中有復(fù)發(fā)性草酸鹽腎病的風(fēng)險 (43)。在一個有 3 名患有需要移植的腎功能衰竭的腸道高草酸尿癥患者、2 名復(fù)發(fā)性草酸鹽腎病和 1 名需要進(jìn)行第二次移植的小型報告 (37)。
最后，除了伴隨的腎臟風(fēng)險外，越來越多的證據(jù)表明高草酸尿癥可能是心血管并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制的一個因素。血漿草酸鹽升高與反應(yīng)性心臟纖維化、血管鈣化增加和血流動力學(xué)效應(yīng)有關(guān)，如脈搏波速度降低和中心主動脈血壓 (44-47)。因此，腸道高草酸尿癥的影響可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出結(jié)石。
當(dāng)前療法
沒有針對腸道高草酸尿癥的特殊療法。目前的管理包括治療潛在的疾病，目標(biāo)是減少脂肪吸收不良。因?yàn)檫@并不總是可能或足夠，減少草酸鹽的 GI 吸收（并因此通過腎臟排泄）和/或減少鈣的措施。需要減少尿液和腎小管液中的草酸鹽結(jié)晶。例子包括減少脂肪或草酸鹽的飲食消耗，使用鈣補(bǔ)充劑來結(jié)合腸道中的草酸鹽，以及增加每日液體攝入量以降低草酸鈣濃度。最后，其他治療，如膽汁酸或膽汁酸螯合劑、益生菌、草酸降解酶和鈣補(bǔ)充劑?；A(chǔ)疾病的治療，只要有可能，治療潛在的 GI 疾病對于減少脂肪吸收不良和由此產(chǎn)生的腸道高草酸尿癥至關(guān)重要。在過去的 30 年里，有大量病態(tài)肥胖患者接受了吸收不良的減肥手術(shù)，并且有發(fā)生嚴(yán)重高草酸尿癥和腎臟疾病的風(fēng)險失敗 (29,48)。如果發(fā)生草酸鹽腎病，逆轉(zhuǎn)旁路可能會改善腎功能并減少草酸鹽排泄，盡管逆轉(zhuǎn)可能帶來重大風(fēng)險并且很少進(jìn)行（49,50）。
在乳糜瀉患者中，無麩質(zhì)飲食治療可將結(jié)石發(fā)生率降低至與對照水平相當(dāng)（51）。在胰腺功能不全的患者中，例如繼發(fā)于囊性纖維化，持續(xù)使用胰酶治療可減少脂肪瀉，從而可以防止結(jié)石形成 (52)。在炎癥性腸病中，腸道高草酸尿癥可以通過藥物治療來降低疾病活動度和避免，如果可能，手術(shù)切除小腸 (53)。
飲食措施
增加液體攝入量是一種通用的結(jié)石預(yù)防工具，是腸道高草酸尿癥治療的標(biāo)準(zhǔn)組成部分。然而，腸道高草酸尿癥患者可能有短腸或腹瀉，這限制了他們可以耐受的液體攝入量。低草酸鹽飲食是一種明顯的治療策略 (50,54)。盡管使用低草酸鹽飲食（每天 50 毫克或 0.57 毫摩爾）的研究規(guī)模很小，但許多 (55,56) 但并非全部 (54,57) 表明這種策略可減少尿草酸鹽排泄。大多數(shù)研究還包括結(jié)合其他飲食干預(yù)措施，例如降低蛋白質(zhì)或鈉的攝入量，這限制了將它們結(jié)合起來進(jìn)行分析的能力。雖然低脂肪、低草酸鹽、中等蛋白質(zhì)和正常鈣的飲食已被證明可以減少腸道高草酸尿癥中草酸鈣的過飽和，但這種飲食對患者來說可能難以維持，并且可能對泌尿系統(tǒng)的影響很小。
草酸鹽排泄。
目前的一項(xiàng)建議是在維持正常膳食鈣的情況下將每日草酸鹽攝入量降低到 50 毫克，盡管這可能難以長期維持，而且關(guān)于食物草酸鹽含量的準(zhǔn)確信息并不容易獲得（58）。腸道高草酸尿癥中的尿草酸排泄也與糞便中的脂肪含量直接相關(guān)，限制脂肪攝入已被證明可以減少尿草酸 (59,60)。低脂飲食還可以改善脂肪瀉，從而減少糞便液體流失，從而進(jìn)一步降低結(jié)石形成的風(fēng)險。
鈣補(bǔ)充劑已被用于結(jié)合腸道中的草酸鹽，從而促進(jìn)糞便中的排泄。1970 年代的多項(xiàng)小型研究表明，這種治療降低了多種原因引起的腸道高草酸尿癥患者的尿草酸鹽，而尿鈣沒有顯著增加 (61,62)。雖然這在理論上有利于降低草酸鹽腎病的風(fēng)險，但補(bǔ)鈣對減少腸道高草酸尿癥結(jié)石形成的有效性仍有待證明。對待-目前的算法建議使用元素鈣，主要是在食用富含草酸鹽的食物時，并監(jiān)測 24 小時尿草酸鹽和鈣的排泄量。與碳酸鈣相比，檸檬酸鈣具有優(yōu)越的生物利用度和對骨骼健康的潛在優(yōu)勢 (63)，并且腸道高草酸尿癥患者通常表現(xiàn)出低檸檬酸尿癥，并且可能受益于口服檸檬酸鹽治療 (59,64)。然而，目前尚不清楚哪種鈣鹽是一種更有效的草酸鹽粘合劑 (59,60)。
其他方法
使用天然的結(jié)合膽汁酸可能有益于那些已知膽汁酸缺乏的回腸末端切除顯著的患者，盡管這種方法缺乏明確的證據(jù)（65）。較早的研究表明，使用膽汁酸螯合劑（例如消膽胺）減少尿中的氧雜腸道高草酸尿癥的晚期排泄 (66-69)。使用草酸脫羧酶的口服制劑在胃腸道中酶促降解草酸是一種較新的潛在治療策略 (70)。一項(xiàng)在 16 名患有特發(fā)性和腸道高草酸尿癥的參與者中進(jìn)行的 2 期開放標(biāo)簽試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，服用 4 天的口服草酸脫羧酶使尿草酸排泄量減少了 14 毫克/天，在腸道患者中觀察到的減少幅度更大（222.0 毫克/天）， 與特發(fā)性 (210.2 mg/d) 高草酸尿癥 相比(71)。腸道高草酸尿癥患者治療 28 天的 3 期隨機(jī)對照試驗(yàn)最近完成了一項(xiàng)后續(xù) 3 期隨機(jī)對照試驗(yàn)，將評估口服草酸脫羧酶對腸道高草酸尿癥患者結(jié)石復(fù)發(fā)的影響 (NCT03847090)。未來的研究可能會確定在結(jié)腸和小腸中操縱草酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)的方法，但仍有許多工作要更好地了解這些途徑 (72-74)。
未來方向
盡管在過去的 50 年里已經(jīng)對胃腸道中的草酸鹽吸收有了很多了解，但仍有許多差距?？傮w而言，文獻(xiàn)有限，大多數(shù)臨床研究都是小規(guī)模、單中心和非隨機(jī)。此外，盡管已知的病理生理機(jī)制表明這應(yīng)該是有益的，但沒有明確的證據(jù)表明減少尿草酸鹽會減少結(jié)石形成或保護(hù)腎功能。腸道高草酸尿癥也有許多不同的潛在病因，對照試驗(yàn)有限。因此，腸道高草酸尿癥的現(xiàn)有治療數(shù)據(jù)存在顯著問題，未來的研究應(yīng)旨在將更多人群納入隨機(jī)對照試驗(yàn)。
腸道草酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制 在過去的 20 年里，草酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的分子鑒定取得了重大進(jìn)展。幾位研究人員已經(jīng)證實(shí) SLC26A6 蛋白可以在頂膜主動分泌草酸鹽，腸細(xì)胞草酸鹽減少，SLC26A6 缺失導(dǎo)致動物模型中的高氧尿癥和草酸鹽腎結(jié)石 (11,12)。與 SLC26A6 類似，爪蟾卵母細(xì)胞中的功能表達(dá)表明 SLC26A1 可以介導(dǎo)草酸轉(zhuǎn)運(yùn) (75,76)。此外，一種 SLC26A1 基因敲除小鼠出現(xiàn)了高草酸血癥、高草酸尿癥和草酸鈣腎結(jié)石類似于 SLC26A6 基因敲除小鼠 (77)，而另一株則沒有 (78)。也有人提出通過 SLC26A3 在頂膜處發(fā)生主動的跨細(xì)胞草酸鹽吸收 (79)。然而，異源表達(dá)研究表明人 SLC26A3 的草酸鹽親和力較差 (80)，SLC23A3 基因敲除小鼠尿草酸鹽排泄量較低可能是由于這些小鼠表現(xiàn)出的腹瀉，而不是減少跨細(xì)胞草酸鹽的吸收。
總體而言，迄今為止，人類腸道中草酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)的確切分子機(jī)制仍未完全了解。需要進(jìn)一步的研究來確定草酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的分子特性和生理功能，以及它們在腸道高草酸尿癥患者中的重要性。腸道微生物組在草酸鹽中的潛在作用。過去 20 年的代謝和運(yùn)輸工作已將 O.formigenes 鑒定為專性厭氧菌，可降解草酸鹽并刺激腸道中的草酸鹽吸收 (5,81)。然而，使用在原發(fā)性高草酸尿癥患者的臨床試驗(yàn)中，O. formigenes 作為人類治療劑并未降低尿草酸排泄或血漿草酸濃度 (5)，并且尚未在腸道高草酸尿癥患者中進(jìn)行廣泛研究。多變的定植，流行病學(xué)證據(jù)表明定植與不同患者人群的腎結(jié)石風(fēng)險之間存在關(guān)聯(lián)。新出現(xiàn)的證據(jù)表明腸道微生物組的其他元素也可能參與草酸鹽降解，維持微生物組的生物多樣性對于維持足夠的草酸鹽代謝很重要 (81,82)。
結(jié)論
與脂肪吸收不良相關(guān)的多種胃腸道疾病可導(dǎo)致草酸鹽過度吸收并導(dǎo)致腸道高草酸尿癥。這種疾病最常見于短腸綜合征和吸收不良減肥手術(shù)后（最常見的是 RYGB），但也可能發(fā)生在炎癥性腸病和胰腺功能不全中。腸源性高草酸尿癥與腎結(jié)石和 CKD 的風(fēng)險較高有關(guān)。然而，很少有已發(fā)表的文獻(xiàn)建議采取一致有效的措施來減輕腸道高草酸尿癥的后果。顯然需要更多的研究和新的治療方法，并仔細(xì)分析臨床試驗(yàn)的適當(dāng)終點(diǎn)。
聯(lián)系客服
