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2018年，世界衛(wèi)生組織公布的8種急需關(guān)注的傳染病中，囊括了兩種烈性蚊媒病毒性傳染?。ㄕ岷土压葻幔?。蚊媒病毒性傳染病，如登革熱、寨卡熱、基孔肯亞熱、裂谷熱和西尼羅腦炎等，對全球公共衛(wèi)生安全帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

以登革病毒為例，據(jù)世界衛(wèi)生組織估計每年約有3.9億人被登革病毒感染或重復(fù)感染，并導(dǎo)致50萬~100萬人入院治療。由于蚊媒病毒復(fù)雜的致病機(jī)制，目前多數(shù)烈性蚊媒病毒仍缺乏有效的疫苗和針對性治療藥物。因此，科學(xué)界亟需對蚊媒病毒傳播機(jī)制進(jìn)行更深入的研究，為蚊媒病毒傳播的防控提供新的思路。

可能大家都好奇過這樣的問題：為什么一些人會更招蚊子叮咬？是更高的體溫？更多的二氧化碳釋放？還是更多的汗味？該研究發(fā)現(xiàn)，人體氣味是調(diào)控蚊蟲行為的關(guān)鍵因素。

在茫茫人海中，蚊子并不是隨機(jī)叮咬宿主，它們似乎總是能夠精準(zhǔn)地定位那些感染蚊媒病毒的宿主。那么，蚊子是怎么盯上病毒感染者的？為什么這些人在蚊子看來更加“美味”？

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院程功教授團(tuán)隊揭示：病毒通過改變?nèi)梭w的皮膚微生物，重塑感染者的氣味，影響蚊子的嗅覺感知。這項發(fā)現(xiàn)也為阻斷蚊媒病毒在自然界中的快速傳播流行提供了全新策略。

在這項研究中，程功教授團(tuán)隊先是設(shè)立了三籠嗅覺測定裝置，將小鼠作為感染宿主，酷愛人血的埃及伊蚊作為感染媒介，以對照實驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，蚊媒病毒感染小鼠可大量釋放一種揮發(fā)性小分子——苯乙酮（Acetophenone），可有效激活蚊子的嗅覺神經(jīng)系統(tǒng)，以影響蚊蟲的嗅覺感知。

三籠嗅覺測定裝置

隨后，研究人員進(jìn)一步收集了登革熱患者及健康志愿者的氣味，發(fā)現(xiàn)登革熱患者的氣味對埃及伊蚊表現(xiàn)出更強(qiáng)的吸引力。有趣的是，在登革熱患者的氣味中，苯乙酮含量也顯著高于健康志愿者。當(dāng)研究人員將不同濃度的苯乙酮涂抹于人體手臂進(jìn)行蚊子的行為學(xué)驗證，結(jié)果顯示，苯乙酮濃度更高的手臂更容易吸引蚊子。以上研究結(jié)果說明，登革熱患者由于釋放大量苯乙酮改變自身氣味，大幅提高了對蚊子的吸引力，吸引蚊子叮咬，加速病毒傳播。

問題來了，這些病毒是怎樣操縱宿主產(chǎn)生更多苯乙酮的？ 

研究人員發(fā)現(xiàn)，人體或動物釋放的苯乙酮主要來源于體表的皮膚共生微生物，登革、寨卡病毒的感染就可導(dǎo)致宿主皮膚表面細(xì)菌的豐度明顯上升，而這種細(xì)菌具有代謝產(chǎn)生大量苯乙酮的能力。

至此，研究人員揭示了蚊媒病毒感染者吸引蚊子叮咬的原因：病毒感染提高了人體皮膚中特定細(xì)菌的比例，顯著提高了感染者的苯乙酮釋放能力，從而明顯提高了感染宿主對蚊子的吸引力。

研究團(tuán)隊正在通過嗅覺測定裝置評估蚊子的行為。從左至右依次為論文共同第一作者張虹博士、朱毅斌助理研究員以及通訊作者程功教授。（圖片來源：Xuan Guo）

隨后，為了鎖定參與這一過程的關(guān)鍵基因，研究者還對病毒感染小鼠及非感染小鼠的皮膚組織進(jìn)行了RNA-Seq測序分析。發(fā)現(xiàn)登革病毒和寨卡病毒感染可通過抑制宿主皮膚中特定免疫因子的表達(dá)，使得原本被抑制的皮膚芽孢桿菌過量增殖，導(dǎo)致感染宿主的苯乙酮釋放量升高。

在最新研究中，研究團(tuán)隊向登革病毒及寨卡病毒感染小鼠飼喂一種維生素A衍生物——異維甲酸（isotretinoin）。這是一種臨床廣泛使用的皮膚病藥物，在小鼠服用后，有效地抑制感染宿主皮膚中芽孢桿菌的增殖，從而限制住了特殊人體氣味的釋放。因此，在感染宿主口服異維甲酸后，蚊子無法通過宿主的氣味來定位并感染宿主，從而阻斷了病毒的傳播循環(huán)。

通過補(bǔ)充維生素A類藥物，能夠重塑感染個體皮膚微生物的苯乙酮釋放，降低蚊媒病毒傳播循環(huán)效率。（圖片來源：研究團(tuán)隊供圖）

根據(jù)以上發(fā)現(xiàn)，研究者提出了一種新的蚊媒病毒防治思路：可以通過調(diào)控人體氣味，阻斷蚊媒病毒的快速傳播。在蚊媒病毒傳染病流行的疫區(qū)對感染者廣泛補(bǔ)充維生素A或相關(guān)藥物，有望成為避免蚊媒病毒性傳染病大規(guī)模流行的全新策略。

程功教授表示：“目前，我們在馬來西亞已經(jīng)完成了感染者和非感染者皮膚微生物變化的研究。下個月，即將進(jìn)行異維甲酸的臨床試驗，順利的話，未來有可能推廣應(yīng)用?！?/span>程功介紹，異維甲酸早已是批準(zhǔn)的藥物，本項研究相當(dāng)于為其增加一個適應(yīng)癥。

“多年來，當(dāng)一個地區(qū)出現(xiàn)蚊媒病毒感染，我們大多限于公共衛(wèi)生學(xué)的描述，比如統(tǒng)計感染率、人數(shù)等等。而解決辦法是'滅了它’，人們研究出了各式各樣的殺蟲劑，可殺蟲劑的大規(guī)模使用并沒有減少蚊媒病毒，它反而愈演愈烈，近40年來登革熱發(fā)病率上漲了30倍?！背坦φf，“所以我們需要真正去理解，蚊媒病毒在自然界中傳播循環(huán)的基本原理是什么？它為什么會傳播？為什么能快速傳播？這是最基礎(chǔ)、最樸素的科學(xué)問題，其中卻包含著人、蚊、病毒間復(fù)雜的互相作用，有著許多待解答的奧秘?！?/span>

正是這些復(fù)雜的作用與奧秘，讓程功十分著迷，也讓他有了不追逐熱點、堅持自我的定力。目前，研究人員已經(jīng)啟動了其他蚊媒病毒感染宿主對蚊子行為影響的研究。相信這些研究將為遏制更多蚊媒疾病的傳播，提供全新的有力武器。

參考資料：[1] Hong Zhang et al., A volatile from the skin microbiota of flavivirus-infected hosts promotes mosquito attractiveness. Cell (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.05.016