與傳統(tǒng)糖類相比，代糖看上去是一種相對“健康”的選擇，但是人們似乎并不買賬。哥倫比亞大學(xué)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)1，就連小鼠也更偏愛傳統(tǒng)糖類：野生型小鼠面臨葡萄糖水（糖水）和純凈水時(shí)，不出意料地幾乎只會去喝糖水；而野生型小鼠在面對葡萄糖水和甜度相當(dāng)?shù)拇牵ㄈ斯ぬ鹞秳┌操惷郏┤芤簳r(shí)，喂食24小時(shí)后小鼠就幾乎只會選擇糖水（圖2）；即使敲除了甜味受體的小鼠也會同樣選擇糖水，提示這種選擇可能與甜味受體無關(guān)。
圖2：小鼠對糖的選擇性
有意思的是，小鼠對不能代謝產(chǎn)生能量的類葡萄糖分子甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(MDG)也同樣可以發(fā)展出對糖水類似的偏好。這提示小鼠對葡萄糖偏好的機(jī)制可能與葡萄糖的分子結(jié)構(gòu)有關(guān)，而與“口感”、甜味受體、能量以及代謝產(chǎn)物的相關(guān)性不大。研究者將小鼠暴露于葡萄糖、MDG、代糖或水的刺激下，監(jiān)測其大腦活動，發(fā)現(xiàn)攝入葡萄糖水或MDG后，小鼠大腦的孤束尾核（cNST）的雙側(cè)顯著激活，而攝入水或代糖水后，cNST未見明顯激活，并且敲除甜味受體的小鼠依然可以觀察到此現(xiàn)象（圖3）。
圖3：糖刺激對cNST的激活
研究者在小鼠雙側(cè)cNST注射攜帶破傷風(fēng)毒素輕鏈結(jié)構(gòu)（TetTox）的腺病毒，阻斷糖激活cNST神經(jīng)元突觸的傳輸功能。結(jié)果顯示，抑制cNST使小鼠對于葡萄糖攝入的偏好行為受到了抑制，但不影響其對于甜味的偏好。同樣的，研究者發(fā)現(xiàn)在喂食代糖的同時(shí)如果利用藥物激活cNST，則可以誘導(dǎo)小鼠形成對代糖的偏好性（圖4）。
圖4：阻斷cNST對影響小鼠的糖偏好性
可見機(jī)體對糖的偏好性是由中樞的cNST調(diào)控的，但并非通過甜味感受器和能量感受器傳導(dǎo)，那么這一信號是如何傳到中樞的呢？
腸道與大腦之間存在多種形式的交互，之前的研究已發(fā)現(xiàn)涉及消化系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間信號傳遞的腸道-大腦連接是以激素轉(zhuǎn)運(yùn)為基礎(chǔ)的。近年來也有研究指出腸內(nèi)分泌細(xì)胞和迷走神經(jīng)形成的“神經(jīng)回路”可以直接與大腦交流（圖5）5。
圖5：腦腸軸示意圖
研究者利用逆向狂犬病毒（RABV-dsRed）作為跨突觸報(bào)告子病毒感染被靶向重組的神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)糖攝入激活的cNST神經(jīng)元直接接受迷走神經(jīng)結(jié)狀神經(jīng)節(jié)的單突觸信號傳入，而以水或代糖作為刺激時(shí)，僅有很少一部分結(jié)狀神經(jīng)節(jié)被激活，這證明了cNST神經(jīng)元的激活信號是通過迷走神經(jīng)傳入的。同時(shí)，研究者直接向小鼠腸道注射葡萄糖或MDG就可以引起cNST的興奮，而切斷迷走神經(jīng)后，糖水引起的cNST興奮也消失了。研究者還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)約20%的十二指腸感覺神經(jīng)元可以對葡萄糖攝入產(chǎn)生反應(yīng)。
這說明腸道存在一類可以識別葡萄糖的感受器，可以激活腦腸軸（十二指腸神經(jīng)元-迷走神經(jīng)-cNST），從而調(diào)控小鼠的糖偏好性。
腸道中最主要的與葡萄糖相關(guān)的受體是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（SGLT1），因此作者檢測SGLT1的其他底物—半乳糖和葡萄糖類似物3-O-甲基-D-葡萄糖（3-OMG），發(fā)現(xiàn)其能夠與葡萄糖激活相同的迷走神經(jīng)元。而使用SGLT1抑制劑根皮苷（Phlorizin)沖洗腸段可以抑制迷走神經(jīng)對葡萄糖的應(yīng)答，說明SGLT1極可能是調(diào)控糖偏好性的腸道“感受器”。
盡管SGLT1可能使調(diào)控機(jī)體對糖偏好性的重要靶點(diǎn)，但是SGLT1明顯的雙向作用，可能會阻礙其成藥性。一方面，SGLT1基因功能缺失突變可降低飲食引起的高血糖，使心血管代謝功能得到長期保護(hù)，并有可能延長人的壽命。美國哈佛大學(xué)研究人員對來自社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)（ARIC）研究的8478名受試者的SGLT1基因外顯子區(qū)域進(jìn)行測序，確定了SGLT1錯(cuò)義突變與2小時(shí)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)結(jié)果的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果表明，攜帶特定SGLT1錯(cuò)義突變的人，血糖含量更低，并且葡萄糖耐受能力的受損情況也更輕，能使攜帶者在過去25年間，餐后2小時(shí)的血糖水平下降20 mg/dl。分析隨訪記錄發(fā)現(xiàn)，這些突變攜帶者的肥胖率、糖尿病風(fēng)險(xiǎn)、心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)均降低（圖6）6。
圖6：ARIC研究回顧分析SGLT1基因缺陷的攜帶者
另一方面，抑制SGLT1帶來的弊端也不容忽視（圖7）7，并且SGLT1基因功能缺失突變可導(dǎo)致罕見的葡萄糖/半乳糖吸收不良疾病，若不經(jīng)治療，甚至可能導(dǎo)致新生兒死亡，因此如何開發(fā)安全有效的SGLT1抑制劑可能是未來的重要研究方向。
圖7：SGLT1抑制的利與弊
盡管代糖幾乎不含熱量，但是其安全性問題仍不容忽視（圖8）。食品生產(chǎn)商努力開發(fā)代糖食品，主要驅(qū)動力并不是為了讓大家更健康，而是各國頻頻加碼的“糖稅”壓力，僅2017年一年，近十個(gè)國家開始對高糖飲料征收糖稅。
圖8：代糖的危害8
去年9月，JAMA Intern Med刊登了有史以來最大規(guī)模的有關(guān)軟飲料與死亡風(fēng)險(xiǎn)的隊(duì)列研究成果，結(jié)果提示經(jīng)常飲用代糖飲料的人群全因死亡率顯著高于常飲含糖飲料的人群9。而今年3月發(fā)表在Cell Metabolism的一項(xiàng)研究也表明，盡管單獨(dú)食用甜味劑（三氯蔗糖）或碳水化合物（麥芽糊精）均不會引起胰島素敏感性受損，但是甜味劑與碳水化合物的組合卻能夠在7天的時(shí)間里顯著降低受試者的胰島素敏感性，研究提示代糖與碳水的組合可能會向大腦發(fā)送雙倍的熱量信號，日積月累改變大腦和身體對糖的反應(yīng)進(jìn)而影響健康10。
可見，代糖也不是傳統(tǒng)糖類的完美替代品，一方面代糖不能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生糖偏好性，會讓大腦繼續(xù)選擇含糖食物；另一方面，人工代糖的潛在弊端也不容忽視。因此，尋找能夠令人體產(chǎn)生糖偏好性，并且不會影響人體正常糖代謝的替代品，才有可能降低糖類帶來的健康威脅。不過，最健康的飲食方案應(yīng)該是限制所有糖類的攝入，無論傳統(tǒng)糖還是代糖。
機(jī)體攝入含糖食物后，葡萄糖分子被腸道特定位置的感受器（如SGLT1）識別，進(jìn)而通過迷走神經(jīng)激活位于中樞的cNST（腦腸軸），腦腸軸與味覺系統(tǒng)相搭配，讓動物建立起對含糖食物強(qiáng)有力的偏好行為。
代糖不能誘導(dǎo)機(jī)體形成長期的糖偏好行為，研發(fā)能夠同時(shí)激活甜味受體和腦腸軸的代糖也許是降低全球糖攝入的方案之一。
SGLT1以及尚未明確的腸道感受細(xì)胞，對于糖偏好行為的調(diào)控有潛在價(jià)值。
代糖的安全性問題仍不容忽視，尋找傳統(tǒng)糖類安全有效的替代品任重而道遠(yuǎn)。
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