原發(fā)性肝癌是世界范圍內(nèi)常見惡性腫瘤，其全球發(fā)病率居所有惡性腫瘤中第六位，腫瘤致死率高居第四位［1］。原發(fā)性肝癌是我國(guó)第四位常見惡性腫瘤和第三位的腫瘤致死病因，全球近一半病例發(fā)生在我國(guó)。原發(fā)性肝癌包括肝細(xì)胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管癌及混合性肝癌三種不同的病理類型，其中HCC是原發(fā)性肝癌中最常見的病理類型，占85%~90%［2-3］ ，本文中的“肝癌”僅指HCC。肝癌患者的預(yù)后和腫瘤大小密切相關(guān)，按照腫瘤直徑可將其分為小肝癌和大肝癌，當(dāng)腫瘤直徑大于5 cm時(shí)定義為大肝癌，大肝癌腫瘤組織分化級(jí)別低，一般預(yù)后較差。 1大肝癌的治療現(xiàn)況 外科切除是大肝癌首選的治療方案，對(duì)于適合手術(shù)切除的大肝癌患者5年生存率可以超過50%［4］，但由于大肝癌易出現(xiàn)腫瘤血管浸潤(rùn)、肝內(nèi)或肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且患者多伴有嚴(yán)重的肝硬化，僅有20%~30%的患者可以接受手術(shù)治療［5］。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是目前不可切除大肝癌國(guó)內(nèi)外指南推薦的治療方案，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究［6-7］都證實(shí)了相比于姑息治療，TACE可以明顯提升中晚期肝癌患者的生存率。TACE是通過肝動(dòng)脈將栓塞劑和化療藥物直接注入腫瘤的供血血管內(nèi)，發(fā)揮阻塞血管和增加化療療效的作用，包括傳統(tǒng)的碘油-化療藥物乳劑栓塞和載藥栓塞微球栓塞，研究［8］發(fā)現(xiàn)兩種治療方式在肝癌的療效方面并無明顯差異，但載藥栓塞微球栓塞術(shù)后并發(fā)癥相對(duì)較少。目前的研究顯示單一的TACE治療大肝癌患者療效有限，一項(xiàng)納入了101項(xiàng)研究共10 108例接受TACE治療的中晚期肝癌患者的回顧性研究［9］表明，患者5年生存率僅為32.4%，中位生存時(shí)間是19.4個(gè)月。Yoon等［10］報(bào)道了163例接受TACE治療的不可切除的大肝癌患者，僅65%的患者能從治療中獲益，患者的中位生存時(shí)間是15.8個(gè)月，而TACE術(shù)后是否接受外科或局部消融治療是影響患者生存的重要因素。同時(shí)對(duì)于大肝癌患者，單純的TACE治療需要大劑量的栓塞材料，在治療腫瘤的同時(shí)損害了周圍正常肝組織，增加了肝癌患者肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)［11-12］。近年來，腫瘤消融治療由于其微創(chuàng)、高效、可重復(fù)治療等特點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于腫瘤的微創(chuàng)治療，已成為早期肝癌的一線治療方案，而對(duì)于大肝癌的消融治療國(guó)內(nèi)外仍有較多爭(zhēng)議。單純的TACE治療很難達(dá)到治愈的效果，且反復(fù)治療易導(dǎo)致患者嚴(yán)重肝損傷，而消融治療可以協(xié)同TACE進(jìn)一步滅活殘余病灶，在降低TACE栓塞劑使用的同時(shí)徹底根治腫瘤，隨著腫瘤消融技術(shù)和治療理念的發(fā)展，消融已逐漸成為大肝癌綜合治療中一種重要的治療手段，而TACE聯(lián)合消融等治療方式是近年來大肝癌微創(chuàng)介入治療最重要的治療方案之一。 2大肝癌消融的常用方式及現(xiàn)況 腫瘤消融技術(shù)是利用物理或化學(xué)的方法，通過溫度梯度的變化或者化學(xué)反應(yīng)，使腫瘤組織蛋白凝固、壞死或者使腫瘤細(xì)胞凋亡，并在原位滅活腫瘤組織，隨后腫瘤組織逐漸被吸收消散，達(dá)到非手術(shù)“切除”腫瘤的效果，具有創(chuàng)傷小、療效好、并發(fā)癥少、住院時(shí)間短、費(fèi)用低等特點(diǎn)，常用的消融治療手段包括（RFA）、微波消融（MWA）和冷凍消融等。 2.1 射頻消融（RFA） RFA是利用高頻電流（＞10 KHz）使腫瘤組織離子振動(dòng)、摩擦產(chǎn)生熱量，導(dǎo)致組織的凝固性壞死。RFA被較早應(yīng)用于大肝癌的消融，并取得了良好的療效，Takaki等［13］報(bào)道RFA聯(lián)合TACE治療20例大肝癌患者，每個(gè)患者不超過2個(gè)腫瘤，共有32個(gè)腫瘤直徑大于5 cm，通過1次消融治療，20個(gè)（20/32，63%）腫瘤可以完全滅活，其余的腫瘤在3次治療內(nèi)均完全滅活，治療過程種共有2例嚴(yán)重并發(fā)癥（1例肝膿腫和1例膈肌穿孔），患者1、3和5年的生存率分別為100%、62%和41%，1、3和5年的無腫瘤復(fù)發(fā)生存率分別為74%、28%和14%。Peng等［14］通過設(shè)計(jì)前瞻性臨床試驗(yàn)對(duì)比分析了RFA聯(lián)合TACE和單獨(dú)TACE治療直徑小于7 cm的肝癌患者，共有94例患者接受RFA聯(lián)合TACE治療，而95例患者僅接受RFA治療，RFA聯(lián)合TACE組患者1、3和4年的生存率分別是92.6%、66.6%和61.8%，無腫瘤復(fù)發(fā)生存率分別為79.4%、60.6%和54.8%，而RFA組患者1、3和4年的生存率分別是85.3%、59%和45%，無腫瘤復(fù)發(fā)生存率分別為66.7%、44.2%和38.9%，RFA和TACE的聯(lián)合治療相比于單獨(dú)RFA能夠更好的延長(zhǎng)直徑小于7 cm肝癌患者的生存時(shí)間并降低腫瘤復(fù)發(fā)率。 2.2 微波消融（MWA） MWA是通過高頻電磁波作用于組織，使組織吸收大量的微波能從而迅速產(chǎn)生大量的熱量，腫瘤組織瞬間熱凝固壞死。MWA具有消融范圍大，治療時(shí)間短，不易受熱沉效應(yīng)影響等優(yōu)勢(shì)，同時(shí)由于多根微波天線可以同時(shí)運(yùn)行，通過協(xié)同效應(yīng)產(chǎn)生較大的消融范圍，相比于RFA更適合應(yīng)用于大肝癌的消融治療。Hu等［15］通過使用MWA聯(lián)合TACE治療伴有肝硬化的大肝癌患者，共有84例患者納入該項(xiàng)研究，研究者首先通過MWA滅活腫瘤，術(shù)后1個(gè)月內(nèi)行TACE治療進(jìn)一步殺傷腫瘤，治療過程中僅有2例患者出血需要輸血治療，患者1、2和3年的生存率分別為81%、68%和49%，腫瘤3年局部復(fù)發(fā)率為25.8%，取得了較好的療效，同時(shí)Hu等發(fā)現(xiàn)術(shù)前AFP水平、Child-Pugh分級(jí)和腫瘤數(shù)目是影響患者生存期的重要因素。意大利一項(xiàng)前瞻性多中心的研究［16］納入了215例接受MWA治療的伴有肝硬化的肝癌患者，其中109例患者僅有1個(gè)病灶（直徑范圍：5.3~8 cm），70例患者有2個(gè)病灶（直徑范圍：3~6 cm），36例患者有3~5個(gè)病灶（直徑范圍：1.5~6.8 cm），在該項(xiàng)研究中直徑1.5~3.5 cm的病灶均可通過1次微波消融治療完全滅活，3.5~5 cm的病灶中89%通過1次微波消融治療可以完全滅活，而經(jīng)過2次治療均可以完全滅活，對(duì)于5~8 cm的病灶，有92%的病灶最終取得了完全滅活，在治療過程中僅有1例患者消融術(shù)后20 h因肝腫瘤破裂出血死亡，其余患者未出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。在該項(xiàng)研究中，單發(fā)的腫瘤直徑大于5 cm肝癌患者的1、3和5年的生存率分別為89%、66%和34%，因此研究者認(rèn)為對(duì)于大肝癌患者，經(jīng)皮MWA是一種安全有效的治療方式。 2.3 冷凍消融 冷凍消融是通過使腫瘤迅速冷凍并快速復(fù)溫導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞崩解和腫瘤微血管破裂的一種治療方法，同時(shí)具有提供腫瘤新抗原，可以協(xié)同免疫治療等特點(diǎn)。Huang等［17］回顧性分析了86例接受TACE和冷凍消融的直徑大于4 cm的肝癌患者，患者1、3和5年的生存率分別為74.5%、38.0%和29.3%，在治療的過程中有3例患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的并發(fā)癥（1例肝膿腫和2例大量腹水）。Wei等［18］對(duì)比了48例TACE聯(lián)合MWA和60例TACE聯(lián)合冷凍消融的大肝癌患者，使用傾向得分匹配方法進(jìn)行分析后，微波和冷凍組患者中位生存期分別為20.9個(gè)月和13.5個(gè)月（P=0.1），兩組患者因消融導(dǎo)致的并發(fā)癥發(fā)生率分別為66.7%和88.3%（P=0.006），微波和冷凍消融治療對(duì)患者的預(yù)后沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是微波組并發(fā)癥較冷凍組發(fā)生率低。相比于MWA和RFA治療，目前冷凍消融在大肝癌的綜合治療中應(yīng)用較少，然而冷凍消融術(shù)后腫瘤誘導(dǎo)的免疫效應(yīng)要明顯優(yōu)于其他熱消融治療方式，隨著腫瘤免疫治療近年來的快速發(fā)展，冷凍消融必然在大肝癌的綜合治療中發(fā)揮更重要的作用［19-20］。 3大肝癌消融治療的進(jìn)展 消融治療對(duì)于大肝癌的療效仍有較多的爭(zhēng)議，如何選擇合適的消融時(shí)機(jī)，減少消融術(shù)后腫瘤殘留，降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，使患者最終生存獲益是目前臨床和科研仍需繼續(xù)探討的難題。 3.1 大肝癌消融治療的時(shí)機(jī)選擇 目前TACE與消融的聯(lián)合治療中存在兩種觀點(diǎn)，一種是TACE聯(lián)合消融序貫治療，即TACE治療后短期內(nèi)聯(lián)合消融的治療方案。國(guó)內(nèi)學(xué)者黃金華團(tuán)隊(duì)［21］報(bào)道了通過TACE術(shù)后3 d內(nèi)聯(lián)合多針消融方式治療43例大肝癌的回顧性研究，在研究中使用三維可視化軟件合理規(guī)劃多根MWA天線治療大肝癌，16例（37.2%）患者的腫瘤通過1次治療取得了腫瘤完全滅活，另有19例（44.2%）患者的腫瘤取得了90%以上腫瘤體積的滅活，患者肝功能僅在術(shù)后3 d出現(xiàn)短暫改變并在1個(gè)月恢復(fù)正常，患者中位生存時(shí)間是23.0個(gè)月，中位無進(jìn)展生存時(shí)間是4.2個(gè)月。大肝癌血供豐富，盡管MWA可以產(chǎn)生較大的消融范圍，但不可避免的會(huì)受大血管熱沉效應(yīng)的影響，TACE可以栓塞腫瘤的供血血管，術(shù)后1~3 d內(nèi)進(jìn)行多針消融可以顯著提升消融功效；同期消融可以避免TACE術(shù)后因缺氧導(dǎo)致的血管內(nèi)皮因子釋放，減少腫瘤快速進(jìn)展的可能；由于患者在同一個(gè)住院周期得到了治療，可以降低患者治療費(fèi)用，綜上TACE聯(lián)合消融序貫治療是一種安全且有效的治療方式。另一種觀點(diǎn)則是行TACE治療腫瘤降期后再行消融治療，即通過TACE使腫瘤數(shù)目減少或體積減小，再進(jìn)一步行腫瘤的消融治療。目前的研究［22］提示符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者相比于超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者消融術(shù)后預(yù)后較好，而一部分超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者可以通過TACE降期至米蘭標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)，并可取得和早期肝癌類似的長(zhǎng)期療效。Shi等［23］比較了72例通過TACE降期后達(dá)到米蘭標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)接受RFA治療的肝癌患者和357例符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的接受RFA治療的肝癌患者，通過傾向性匹配的方法對(duì)比兩組患者1、3和5年的生存率分別為99% vs 94%、80% vs 84%和66% vs 69%，無復(fù)發(fā)生存率分別為73% vs 74%、34% vs 43%和24% vs 37%，兩組患者間的生存率和無復(fù)發(fā)生存率無顯著性差異。Shi等［24］進(jìn)一步比較了66例通過TACE降期后達(dá)到米蘭標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)接受MWA治療的肝癌患者和190例符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的接受MWA治療的肝癌患者，兩組間患者的生存率和無復(fù)發(fā)生存率同樣無明顯差異。上述結(jié)果說明大肝癌TACE治療降期后進(jìn)行局部消融治療，可以達(dá)到早期肝癌患者治療后的療效。 3.2 減少消融術(shù)后腫瘤殘留 由于大肝癌形態(tài)不規(guī)則，增加了消融治療時(shí)完全滅活的難度，因此準(zhǔn)確的術(shù)前影像學(xué)評(píng)估和規(guī)劃對(duì)于大肝癌的治療非常重要。相比于常規(guī)的二維影像圖像，三維腫瘤立體圖像更加適合臨床醫(yī)師進(jìn)行術(shù)前規(guī)劃，選擇合適的進(jìn)針路線和制訂治療方案。特別是對(duì)于直徑大于5 cm的大肝癌，三維術(shù)前規(guī)劃可以顯著提升腫瘤的完全消融率并延長(zhǎng)患者無疾病生存時(shí)間。國(guó)內(nèi)學(xué)者梁萍團(tuán)隊(duì)［25］將三維可視化軟件用于超聲引導(dǎo)下大肝癌的MWA，對(duì)比使用和不使用三維可視化軟件引導(dǎo)消融治療大肝癌患者，結(jié)果顯示使用三維可視化軟件輔助消融治療，腫瘤的完全消融率和患者的無復(fù)發(fā)生存時(shí)間都優(yōu)于對(duì)照組。Schullian等［26］通過三維可視化軟件對(duì)直徑大于8 cm的大肝癌進(jìn)行立體多針RFA，34例患者共41個(gè)原發(fā)性肝癌或轉(zhuǎn)移瘤病灶納入該項(xiàng)研究，腫瘤的平均直徑為9.0 cm（8.0~18.0 cm），經(jīng)過1次消融治療后共有33個(gè)（80.5%，33/41）腫瘤完全消融，在本項(xiàng)研究中包含的肝癌患者（16例，47.1%）1、3和5年生存率分別為87.1%、71.8%和62.8%。 3.3 降低消融術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率 2007年SHARP研究證實(shí)了多激酶抑制劑索拉非尼可以使不可切除的晚期肝癌患者生存獲益，開啟了肝癌靶向治療的序章［27］。近年來，研究者發(fā)起了諸多靶向治療晚期肝癌的臨床試驗(yàn)，并取得了多個(gè)突破性的進(jìn)展，目前臨床常用的治療晚期肝癌的靶向藥物有索拉非尼、瑞格非尼和侖伐替尼等［28］。盡管靶向藥物在晚期肝癌的治療中發(fā)揮著重要的作用，但是其總體客觀反應(yīng)率仍較低，單藥治療療效有限，且易發(fā)生耐藥［29］，特別是對(duì)于大肝癌患者，而通過以消融治療為主的微創(chuàng)介入治療，可以顯著的減輕腫瘤負(fù)荷，減少腫瘤對(duì)靶向藥的耐藥性，起到了協(xié)同治療的效果。國(guó)內(nèi)學(xué)者朱康順團(tuán)隊(duì)［30］對(duì)比使用RFA序貫TACE聯(lián)合和不聯(lián)合索拉非尼治療3.0~7.0 cm的肝癌患者，兩組患者間中位生存時(shí)間分別為63.0個(gè)月和36.0個(gè)月（P=0.048），中位無進(jìn)展生存時(shí)間分別為24.0個(gè)月和10.0個(gè)月（P=0.04），聯(lián)合組患者生存時(shí)間和無進(jìn)展生存時(shí)間優(yōu)于不聯(lián)合組，同時(shí)兩組間的并發(fā)癥無明顯差異。朱康順等認(rèn)為索拉非尼可以抑制TACE聯(lián)合RFA術(shù)后腫瘤新生血管形成，并直接抑制殘留腫瘤細(xì)胞的增殖，起到顯著的協(xié)同TACE聯(lián)合RFA治療療效，降低了腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)。 4未來展望 4.1 免疫聯(lián)合消融治療 近年來隨著PD-1/PD-L1單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，免疫治療已逐漸改變晚期腫瘤的治療方案。然而前期的臨床試驗(yàn)［31-32］顯示對(duì)于肝癌患者，PD-1單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑的客觀反應(yīng)率低，患者生存獲益有限。IMbrave150研究［33］中使用阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗在不可切除的肝癌患者中取得了重大突破，與單獨(dú)使用索拉非尼的患者相比，可以提升患者1年生存率（67.2% vs 54.6%），無進(jìn)展生存時(shí)間(6.8個(gè)月vs 4.3個(gè)月)。IMbrave150研究成功為肝癌的免疫治療開創(chuàng)了新的道路，免疫和靶向的聯(lián)合治療必將是未來肝癌治療的重要方式。腫瘤的免疫治療包括腫瘤抗原的釋放，抗原遞呈細(xì)胞將抗原呈遞給T淋巴細(xì)胞誘發(fā)免疫反應(yīng)，最后特異性T淋巴細(xì)胞殺傷腫瘤。其中腫瘤抗原的釋放是免疫治療最重要的啟動(dòng)環(huán)節(jié)，而肝癌消融治療可以促進(jìn)腫瘤抗原的釋放，激活T淋巴細(xì)胞殺傷腫瘤，發(fā)揮患者自身抗腫瘤的免疫反應(yīng)。但腫瘤組織可以通過上調(diào)免疫抑制分子如PD-L1的表達(dá)實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，降低腫瘤消融誘發(fā)免疫治療的療效［34］，消融術(shù)后聯(lián)合使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以有效抑制腫瘤免疫逃逸，提升消融誘導(dǎo)免疫治療的療效。局部消融促進(jìn)抗原釋放聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑減少免疫逃逸，二者的聯(lián)合使用必將進(jìn)一步顯著的提升腫瘤免疫治療的療效，讓更多的患者獲益，而如何將消融誘發(fā)的免疫效應(yīng)與免疫治療相結(jié)合仍有待進(jìn)一步探索［35］。 4.2 肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）聯(lián)合消融治療 HAIC是將化療藥物通過微導(dǎo)管經(jīng)肝動(dòng)脈直接注入到腫瘤供血血管中，在提高腫瘤局部化療藥物濃度的同時(shí)，顯著降低了全身的毒副作用。目前在肝癌中常用的HAIC方案中有以順鉑為基礎(chǔ)的FP方案［36］，以及奧沙利鉑為基礎(chǔ)的FOLFOX化療方案［37-38］。FOLFOX的HAIC方案是目前國(guó)內(nèi)不可切除肝癌患者的重要治療方式之一，國(guó)內(nèi)學(xué)者石明等［39］開展了前瞻、隨機(jī)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共納入了247例伴有門靜脈癌栓的晚期肝癌患者，隨機(jī)分為HAIC聯(lián)合索拉非尼組和索拉非尼組，研究表明索拉非尼聯(lián)合HAIC治療較索拉非尼單藥明顯改善了患者的中位生存時(shí)間（13.37個(gè)月 vs 7.13個(gè)月）和無進(jìn)展生存時(shí)間（7.03個(gè)月vs 2.6個(gè)月）。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者正進(jìn)行肝動(dòng)脈灌注聯(lián)合靶向藥物和免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑治療不可切除晚期肝癌的臨床研究，早期數(shù)據(jù)已顯示出了令人振奮的療效。既往研究［40］顯示,一部分不可切除的晚期肝癌患者經(jīng)HAIC治療后可以再次獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)，然而當(dāng)綜合治療后腫瘤體積退縮，符合局部消融指征時(shí)，消融治療是否可以取得和外科切除相似的療效仍有待進(jìn)一步的研究。 5小結(jié) 大肝癌患者一般病情較重，常常具有嚴(yán)重的肝硬化、肝內(nèi)多發(fā)子灶或腫瘤血管侵犯等特征，僅有很少一部分患者可以耐受手術(shù)治療，且患者預(yù)后較差。腫瘤消融技術(shù)的快速發(fā)展為大肝癌患者的治療帶來新的選擇，以TACE聯(lián)合局部消融的治療方案可以顯著的改善患者病情并延長(zhǎng)生存時(shí)間。在消融治療過程中要根據(jù)每個(gè)患者特點(diǎn)，選擇合適的消融治療時(shí)間，準(zhǔn)確的進(jìn)行術(shù)前規(guī)劃，術(shù)后按需聯(lián)合靶向藥物和免疫藥物。隨著各項(xiàng)技術(shù)的不斷進(jìn)步，大肝癌的治療必將走向新的時(shí)代，而消融將在大肝癌的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。 曹飛, 范衛(wèi)君. 大肝癌的消融治療[J]. 臨床肝膽病雜志, 2021, 37(3): 501-505. 本文編輯：王瑩 公眾號(hào)編輯：邢翔宇
述評(píng)｜李肖：肝癌消融技術(shù)管理與多元化的肝癌消融治療團(tuán)隊(duì)的構(gòu)建全網(wǎng)首發(fā)｜《臨床肝膽病雜志》2021年第3期“肝腫瘤的消融治療”重點(diǎn)號(hào)（執(zhí)行主編：李肖）
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