急性有機磷農(nóng)藥中毒致臟器損害與并發(fā)癥的防治
急性有機磷農(nóng)藥中毒(AOPP)可致各重要器官損害，引起心源性猝死，呼吸肌麻痹等并發(fā)癥，如何正確認識與防治是提高AOPP救治成功率的關(guān)鍵，也是臨床急診醫(yī)師經(jīng)常面臨的問題。
　　一、心臟的毒性損害有機磷農(nóng)藥(OP)對心臟毒性損害的病理改變?yōu)樾募〖毎咀冃?，心肌間質(zhì)充血、水腫，單核細胞漫潤，心外膜點狀出血，右心房和左心室輕度擴張，多數(shù)病例有心肌纖維斷裂現(xiàn)象。OP可引起各種類型的心律失常，其機制可能與扔制膽堿酯酶(ChE)，使神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿(ACh)不能水解，從而影響心臟的傳導功能；或OP直接對心肌細胞的毒性作用有關(guān)。對心臟的損害，可使心肌收縮力減弱、冠脈供血不足，嚴重者可發(fā)生中毒性心肌炎 醫(yī)學教 育網(wǎng)收集整理 。由于心肌廣泛損害、缺氧、二氧化碳潴留、酸中毒、低鉀等多種因素而導致心力衰竭。AOPP可發(fā)生摔死，猝死的時間越短，尤其是即刻死亡者，心源性猝死的可能性越大。一旦發(fā)生心臟驟停，各種心臟復蘇措施很難奏效，即使起初心臟能復跳，但數(shù)分鐘后心搏即又消失，心電圖呈電一機械分離現(xiàn)象，最終心電靜止而致死亡。很可能這是毒物造成的心肌麻痹之故。 [醫(yī)學教育網(wǎng)整理發(fā)布]
　　能引起心肌損害的農(nóng)藥有：內(nèi)吸磷、對硫磷、敵敵畏、敵百蟲、樂果、甲胺磷、磷胺、三嗪農(nóng)、馬拉硫磷、滅蚜凈、殺撲磷、異丙磷等，其中內(nèi)吸磷中毒者發(fā)生率較高，亦比較嚴重。
　　防治：1)糾正電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，改善缺血、缺氧，預防心搏驟停的發(fā)生。2)頻發(fā)性室性早搏多因低血鉀所致，經(jīng)補鉀后可自行消失；Q-T間期延長一尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(TaP)，Q-T間期延長不需特殊治療，一般給予鉀鹽即可，但發(fā)生TaP則需緊急處理，包括糾酸補鉀，靜滴異丙腎上腺素及食道心房調(diào)搏，提高心率至120次／min以上；引起室顫者應即除顫。3)中毒性心肌炎可用大劑量糖皮質(zhì)激素治療。
　　二、呼吸系統(tǒng)損害
　　AOPP對呼吸系統(tǒng)的損害常是最嚴重的，而死亡的主要原因往往是呼吸衰竭，呼衰可分為中樞性和外周性。常見的原因有肺水腫、呼吸肌麻痹、呼吸中樞麻痹。
　　首先，因膽堿酯酶的抑制作用致毒草堿(M)樣癥狀的出現(xiàn)，支氣管平滑肌收縮、呼吸道分泌物積聚，兩肺可聽到密集的干濕羅音，造成通氣下降、換氣障礙。再者由于OP對肺毛細血管及間質(zhì)產(chǎn)生直接損害作用，造成肺泡I型和Ⅱ型上皮細胞破壞，肺泡表面活性物質(zhì)減少，加之同時心功能亦受損害及可能大量低滲液(如因用大量低張性洗胃液或大量過快靜脈輸液等)的吸收，均可導致防水腫。另外。還有代謝產(chǎn)物、有機磷雜質(zhì)、溶媒及添加劑的毒性作用，其中以雜質(zhì)三烷基硫代磷酸酯類的毒性比較突出。目前認為它可較特異地對肺造成損害，導致遲發(fā)性肺水腫、呼衰及死亡。此作用不能被阿托品、解磷定等所阻止，成為“反跳”的重要原因之一。
　　由于臨床中毒后洗胃不徹底、污染衣物未及時清除使毒物反復從胃腸道、皮膚吸收及脂肪庫中的毒物不斷入血等因素，使人體反復染毒，長時間保持低酶狀態(tài)，使神經(jīng)末梢釋放的脫ACh大量聚積，導致神經(jīng)一肌肉接頭傳導阻滯而出現(xiàn)肌震顫等煙堿(N)樣癥狀。當N樣癥狀由興奮轉(zhuǎn)為抑制時，思考出現(xiàn)肌無力、呼吸肌麻痹。呼吸肌麻痹包括膈肌及其他輔助呼吸肌，但以田肌為主，可以是部分的，也可以是完全的，可導致外周性呼吸衰竭，表現(xiàn)為：呼吸節(jié)律整齊但呼吸運動減弱，呼吸變淺，頻率逐漸由快變慢。 醫(yī)學教 育網(wǎng)收集整理
　　OP脂溶性很強，極易進人血腦屏障，對呼吸中樞產(chǎn)生抑制，導致中樞性呼衰。而作為溶劑的苯、酚及甲醇對中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞膜的脂質(zhì)有破壞作用，亦可抑制中樞。引起精神、神經(jīng)癥狀。同時由于肺水腫、腦水腫的存在和發(fā)展，水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，缺氧的加重等，均可導致中樞性呼吸衰竭。
　　防治：1)早期、徹底、反復洗胃及足量解毒藥物應用，能有效預防呼吸肌麻痹的發(fā)生。2)肺水腫：阿托品、東莨菪堿對OP所致肺水腫有特效，一般選用東莨菪堿，它還能解除支氣管痙攣、鎮(zhèn)靜、興奮呼吸中樞和增加冠脈血流量等。短期大量使用糖皮質(zhì)激素對幫助思者渡過中毒應激期、防治中毒性防水腫均有益處，但注意不要大量使用氫化考的松。洋地黃類強心劑慎用。脫水劑和利尿劑不宜應用，嗎啡則禁用。3)呼吸中樞麻痹：阿托品、東莨菪堿對中樞有興奮作用，以后者為強；神志不清或紫組者酌用呼吸興奮劑，必要時行氣管插管、機械通氣。
　　三、腦損害
　　OP具有強烈的神經(jīng)毒樣作用，可引起腦細胞間質(zhì)水腫，細胞脂肪變性，腦屏障受損，腦組織毛細血管通透性增加以及阿托品的大量應用引起腦血管擴張，均可導致腦水腫。此外，阿托品過量中毒也可產(chǎn)生腦水腫。腦損害發(fā)生率約占12％，致顱內(nèi)壓迅速增高，腦血流量下降，造成腦損害，引起或加重中樞性呼衰。 醫(yī)學教 育網(wǎng)收集整理
　　一般腦水腫的臨床表現(xiàn)如脈搏變慢、血壓升高、瞳孔變化、球結(jié)膜水腫和視乳頭水腫等在有機磷中毒者表現(xiàn)不明顯或被抗膽堿藥的作用所掩蓋。在救治過程中，如出現(xiàn)患者昏迷程度加深、四肢出現(xiàn)小抽搐(要與肌顫鑒別)、呼吸節(jié)律不整和阿托品等抗膽堿作用減弱時，應考慮為腦水腫表現(xiàn)。此時使用脫水劑及激素治療，常能收到極好的效果。短期大劑量激素應用，可穩(wěn)定溶酶體膜，有利于減輕腦水腫。凡是昏迷時間較長者，不論有無上述腦水腫的臨床表現(xiàn)，均須給予20％甘露醇250ml快速靜滴，每6~8h1次，配合抗毒劑治療至患者神志恢復為止。
　　四、中毒性肝損傷
　　OP在體內(nèi)分布以肝臟濃度最高，其系非親肝性毒物，但在較大劑量接觸時，部分思者也可發(fā)生肝損害，尤以胃腸吸收者存在肝一腸循環(huán)，肝損害更為明顯。發(fā)生肝細胞損害與中毒程度有關(guān)，中毒愈重，肝臟損害愈明顯。
　　氧自由基可能是肝細胞損傷的主要機制之一。OP在體內(nèi)的代謝過程由肝臟完成，可產(chǎn)生大量自由基。由于經(jīng)口OP中毒后存在肝一腸循環(huán)，尤其是經(jīng)吁臟代謝后毒性增加的對氧磷，這樣可使肝臟反復多次受到毒物攻擊，愈加重肝損害。其次，肝臟微循環(huán)障礙也是致肝損傷的機制之一。此外，還可通過其它途徑，如缺血缺氧、能量供應不足、細胞內(nèi)鈣離子潴留和細胞通透性增高等均可造成肝損傷。
　　中毒性肝損傷其臨床癥狀多呈急性輕癥型，并常被中毒所致的M樣、N樣癥狀所掩蓋而漏診。血清中酶的濃度發(fā)生規(guī)律性變化，谷丙轉(zhuǎn)氨酶在中毒的第2d達高海并持續(xù)2d后逐漸下降，故宜及時、反復測定患者肝功能，以便及時準確地了解中毒患者肝臟損害程度。
　　治療上予以維生素B6、肝泰樂等保肝藥物并給予疏肝利膽中藥(茵陳60g、柴胡15g、白芍15g、大黃20g,煎煮2次，每次20min，過濾合并2次煎液，并濃縮至200~30ml低溫保存，分早、晚兩次胃管注入)治療。后者可通過下列途徑對OP引起的肝損傷起保護作用：(1)抑制過氧化反應，減少自由基損傷；(2)疏肝利膽，促進膽汁排泄；(3)活血化瘀、改善微循環(huán)；(4)促進肝細胞再生；(5)提高免疫功能，增強抵抗力。
　　五、腎贓損害
　　某些OP如對硫磷可引起腎小管壞死，出現(xiàn)少尿、無尿等急性腎功能衰竭表現(xiàn)，應按急性腎功能衰竭處理。
　　六、中間綜合征(IMS)IMS發(fā)病時間為OP中毒后2~4d，個別為7d，是AOPP經(jīng)過救治于急性膽堿能危象(ACC)消失后，繼遲發(fā)性周圍神經(jīng)病(OPIDP)之前出現(xiàn)的以肌無力為突出臨床表現(xiàn)的一組癥候群。主要受罹部位為肢體近端肌肉、屈頸肌、顱神經(jīng)Ⅲ~Ⅳ和X運動支支配的肌肉，重癥可因呼吸肌麻痹致外周呼吸衰竭而死亡。其肌力減弱的癥狀表現(xiàn)為：1)睜眼或張口困難、咀嚼無力、額紋變淺、鼓腮漏氣、伸舌、吞咽困難、聲音嘶啞。2)轉(zhuǎn)頸及聳肩力弱、抬頭困難、屈頸肌無力。3)呼吸肌麻痹癥狀：憋氣、胸悶、窒息感、嚴重紫紺。胸部外觀見呼吸肌及輔助呼吸肌震顫，呼吸節(jié)律和頻率紊亂，雙肺呼吸音逐漸消失，最終出現(xiàn)周圍性呼衰。早期病人神志清、躁動、緊張恐懼，表現(xiàn)出強烈的求生欲望，不久便出現(xiàn)低氧血癥，引起各臟器功能衰竭，處于昏迷狀態(tài)。
　　對二甲氧基類OP重度中毒患者，在ACC消失后仍需住院1周，密切觀察肌力情況和呼吸節(jié)律，積極作好搶救呼吸肌麻痹的準備工作。一旦發(fā)生IMS致呼吸衰竭，治療的關(guān)鍵是快而有效地建立呼吸通道。予以人工呼吸機正壓通氣治療。復能劑能直接對抗呼吸肌麻痹，可給予突擊量氯磷定方案治療：即氯田定1．0，im qlh x 3；而后q2hx33之后q4h至24h。24h后，q4~6h，連用2~3d。此為一療程。以后視病情而定，口服中毒者，脫機后氯確定仍需按q6h維持2—3d。肝泰樂可以對OP中所含之有機溶劑苯、甲苯、二甲苯等雜質(zhì)解毒，從而逆轉(zhuǎn)其對組織細胞的毒性損害，減輕或消除與OP的交互性毒性增強作用。
　　七、遲發(fā)性周圍神經(jīng)病
1960年尹氏首次報道一例1059中毒后引起的周圍神經(jīng)病，以后又相繼出現(xiàn)各種OP中毒所致OIDP的病例。國內(nèi)至今發(fā)現(xiàn)的品種有含氟磷酸酯類、三苯基磷酸酯類和酯經(jīng)基類，它們分別包括：丙胺氟磷、丙氟磷、甲氟磷、馬拉硫磺、對硫磷、甲基對硫酸、內(nèi)吸磷、敵敵畏、敵百蟲、氧化樂果、樂果、甲膠磷、樂胺磷(甲胺磷和樂果混合劑)、三硫磷、苯硫磷、溴苯磷、對溴磷、三甲苯磷、毒死嬸、壞蟲磷、殺螟松、保棉豐、稻溫凈、氯嬸硫磷。其發(fā)病機制與ChE抑制無關(guān)，系OP抑制神經(jīng)組織中的神經(jīng)病靶酯酶，并使之老化，引起神經(jīng)軸突脫髓鞘變性的一種毒性反應。臨床發(fā)生串約5％，多見于重度中毒患者，主要表現(xiàn)為感覺一運動型多發(fā)性神經(jīng)病。通常首先累及感覺神經(jīng)，逐漸累及運動神經(jīng)；起初多見于下肢遠端部位，然后逐漸發(fā)展，并波及上肢；一般下肢較上肢嚴重，運動障礙較感覺障礙明顯，病變兩側(cè)對稱。1)感覺異常：表現(xiàn)為肢端麻木，呈手套、抹套樣改變，常從遠端開始，逐漸向近端發(fā)展，占91．6％；其他尚有痛、觸覺過敏或減退、喪失、皮膚呈燒灼感、觸電感或蟻行感。2)運動異常表現(xiàn)：以雙手無力多見，占72％。下肢較少，但往往較重，出現(xiàn)肌無力、共濟失調(diào)，逐漸發(fā)展為馳緩性麻痹，表現(xiàn)為垂足、垂腕、腱反射消失、行走困難。嚴重者可出現(xiàn)肢體遠端肌萎縮，少數(shù)思者后期可發(fā)展為痙攣性麻痹。3)神經(jīng)衰弱綜合征：頭暈、頭痛、耳鳴、失眠、多夢、記憶力減退、急躁易怒等。4)植物神經(jīng)功能紊亂：多汗、心悸、惡心、嘔吐、四肢發(fā)涼。5)中毒性腦?。荷僖?，可有意識障礙、去大腦強直樣改變。出現(xiàn)聲音嘶啞、構(gòu)音困難、嗆咳、咀嚼無力、咽腭反射消失，交替脈、呼吸改變，重者發(fā)展為延髓麻痹而致死。6)精神障礙：幻視、幻聽、妄想狂躁、哭笑無常；緘默無語，雙目、牙關(guān)緊閉，全身僵直，呆板少言，甚至癲癇樣抽搐。
治療上尚無特殊方法，其病程是一種良性經(jīng)過?？墒褂锰瞧べ|(zhì)激素、維生素B族、三磷酸腺苷、谷氨酸、地巴唑、加蘭他敏、胞二磷膽堿諸藥，配合理療、體療、針灸和按摩治療。早期及時治療，絕大多數(shù)恢復較快，如發(fā)展到運動失調(diào)和麻痹，則恢復較慢，一般在6個月至2年可痊愈，鮮有遺留永久性后遺癥的患者。
　　八、反跳
　　占病死率的7％~8％，可能與中毒性心肌損害有關(guān)。反跳原因：1)毒物繼續(xù)吸收：（1）洗日不徹底；（2）某些OP(如樂果、對硫磷)經(jīng)肝氧化作用使毒性增強數(shù)十至數(shù)百倍，通過肝一腸循環(huán)重吸收；（3）貯存于脂肪庫中的OP不斷釋放人血。2)ACh蓄積增多：（1）延誤搶救時機，使中毒酸衍變成半老化酶；（2）目前使用的肟類復能劑對毒物復能療效差(如樂果、二嗪農(nóng)等)；（3）在輸液中提高了合成ACh的原料，如CoA、ATP、大量葡萄糖等。3)忽視了標本兼治的原則：未重視復能劑和阿托品足量聯(lián)合應用，或ChE活性末恢復60％以上時，中斷重活化劑使用所致。
　　“反跳”診斷依據(jù)如下：1)血壓驟變，突升或突降；2)再次出現(xiàn)流涎、多汗和肺部濕性羅音；3)擴大的瞳孔又復縮??；4)面色由紅變白，甚至紫組；5)神志障礙加重；6)血ChE活性再度降低。
防治上要注意：1)對氧化樂果、內(nèi)吸磷、對硫磺等毒性持續(xù)時間較長的毒物，應緩慢威量，維持用藥7~10d；重度AOPP患者進入恢復期，于ACC消失后，仍應嚴密觀察1~2d；如為樂果、馬拉硫磷、倍硫磷，則應觀察3~5d。2)迅速重建阿托品化。阿托品用量較反跳前需增加數(shù)倍。數(shù)十倍，以對抗體內(nèi)更多的ACh積聚，但須防止阿托品中毒。3)吸氧。持續(xù)高濃度吸氧，必要時機械通氣正壓給氧。4)脫水劑佐激素治療腦水腫，以增強療效。5)糖皮質(zhì)激素可降低應激性，提高心肌對缺氧的耐受性，促進心肌代謝，改善中毒對心肌的損害。6)糾正水、電解質(zhì)紊亂及酸堿失調(diào)。7)如有心律失常、中毒性心肌炎、心衰應作相應處理。