▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯
對(duì)于糖尿病患者而言，傳統(tǒng)并發(fā)癥（包括大血管疾病以及微血管疾病）仍然不可忽視，但隨著糖尿病治療的進(jìn)步，相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)正在得到改善。
與此同時(shí)，隨著患者預(yù)期壽命的延長，另一些并發(fā)癥也相繼出現(xiàn)，且影響越來越明顯。其中，隨著血管疾病死亡率的下降（曾占糖尿病患者死亡的50%以上），癌癥和癡呆癥現(xiàn)已成為一些國家或地區(qū)糖尿病患者的主要死亡原因。此外，研究表明，糖尿病與廣泛的合并癥（包括認(rèn)知能力下降、功能性障礙、情感障礙、阻塞性睡眠呼吸暫停和肝病）之間存在顯著關(guān)聯(lián)。然而，目前對(duì)這些非傳統(tǒng)并發(fā)癥的負(fù)擔(dān)和風(fēng)險(xiǎn)缺乏深入討論。
基于此，近期發(fā)表在《自然》子刊Nature Reviews Endocrinology上的一篇綜述，總結(jié)了自2000年以來發(fā)表的證據(jù)，包括于1型糖尿?。═1DM）和2型糖尿?。═2DM）相關(guān)的非傳統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)，以促進(jìn)未來糖尿病的管理優(yōu)化。
截圖來源：參考資料[1]
糖尿病和癌癥
1. 癌癥是一些國家/地區(qū)糖尿病的主要死因
隨著糖尿病患者心血管死亡率的下降，在一些國家/地區(qū)，癌癥死亡人數(shù)目前在該人群中占據(jù)更大比例。如在美國糖尿病患者中，因癌癥死亡的比例穩(wěn)定在16%~20%左右，在英國，2001年至2018年間，這一比例從22%上升到28%，澳大利亞也有類似的增長。
與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的癌癥包括肝細(xì)胞癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、女性和男性特有的生殖系統(tǒng)癌癥，以及其他類型的癌癥。
其中，在已報(bào)道的糖尿病和癌癥之間的相關(guān)性中，胃腸道癌的相關(guān)性最強(qiáng)。
肝細(xì)胞癌
一項(xiàng)納入350萬人的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示糖尿病患者的肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)幾乎翻倍（標(biāo)準(zhǔn)化相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)[SRR] 2.01）。相關(guān)研究顯示，在丙型肝炎病毒感染的情況下，糖尿病增加了肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)。
胰腺癌
與非T2DM患者相比，T2DM患者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯示增加了近一倍。盡管T2DM占所有糖尿病病例的近90%，但相關(guān)研究也報(bào)告了T1DM男性和女性患者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。
結(jié)直腸癌
3項(xiàng)系統(tǒng)性綜述顯示，與糖尿病相關(guān)的結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)增加20%~30%。
女性特有的癌癥
子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌和卵巢癌在糖尿病女性中的發(fā)生率均高于非糖尿病女性。其中，兩項(xiàng)納入橫斷面研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，糖尿病女性中子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，其中一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)T1DM與子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)性特別強(qiáng)（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)[RR] 3.15，95% CI 1.07~9.29）。此外，對(duì)6項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究和15萬左右女性的系統(tǒng)回顧顯示，與非糖尿病女性相比，糖尿病女性乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加0.23倍（風(fēng)險(xiǎn)比[HR] 1.23，95% CI 1.12~1.34）。而根據(jù)14項(xiàng)隊(duì)列研究中約371萬女性報(bào)告顯示，糖尿病相關(guān)卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)增加0.19倍（SRR 1.19，95% CI 1.06~1.34）。
男性特有的癌癥：前列腺癌
盡管有報(bào)道顯示白人男性中糖尿病與前列腺癌呈負(fù)相關(guān)，但有證據(jù)表明，T2DM男性中發(fā)生的前列腺癌通常更具侵襲性，其疾病特異性死亡率高于非糖尿病男性。
其他類型癌癥
除上述癌癥類型外，糖尿病還與各種其他類型的癌癥有關(guān)，包括腎癌、膀胱癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤；以及小腸癌等。
2. 糖尿病與癌癥相關(guān)性及其潛在病因機(jī)制
有學(xué)者認(rèn)為，糖尿病患者癌癥風(fēng)險(xiǎn)更高，可能是由于診斷后立即增加對(duì)糖尿病患者的監(jiān)測而導(dǎo)致的檢測偏倚，或由于反向因果關(guān)系，尤其是在胰腺癌的情況下。然而，這兩種現(xiàn)象都不能解釋長期存在的過度風(fēng)險(xiǎn)。
目前已經(jīng)提出了幾種可能將糖尿病與癌癥聯(lián)系起來的病因機(jī)制，包括高胰島素血癥、高血糖、炎癥和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制。
高胰島素血癥被認(rèn)為通過胰島素受體刺激癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。此外，高胰島素血癥還可能通過增加局部胰島素樣生長因子1（IGF1）水平促進(jìn)癌變。
高血糖可誘導(dǎo)DNA損傷，增加活性氧的生成，并下調(diào)抗氧化劑的表達(dá)，所有這些都與癌癥的發(fā)展有關(guān)。炎癥標(biāo)志物，包括細(xì)胞因子如IL-6，在糖尿病和癌癥的關(guān)聯(lián)中起著重要作用。
一些細(xì)胞信號(hào)（包括單磷腺苷酸活化蛋白激酶等）在T2DM和癌癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。任何這些信號(hào)或通路的失調(diào)都可能導(dǎo)致癌癥和代謝紊亂。
糖尿病和認(rèn)知障礙
癡呆癥正在成為糖尿病患者和一般人群的主要死亡原因，目前已成為一些國家/地區(qū)的主要死亡原因。與一般人群相比，糖尿病會(huì)增加癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是血管性癡呆。
相關(guān)研究顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加1.38倍
（SRR 2.38，95% CI 1.79~3.18），阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加0.39倍（SRR 1.39，95% CI 1.16~1.66）。
此外，在對(duì)44714人進(jìn)行的19項(xiàng)基于人群的研究中報(bào)告了類似的結(jié)果，輕度認(rèn)知障礙（MCI）的風(fēng)險(xiǎn)增加0.21倍（RR 1.21，95% CI 1.02~1.45）。
兩項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發(fā)生全因性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加，而T2DM已被證明會(huì)增加MCI患者向癡呆的發(fā)展。
糖尿病和感染
雖然感染長期以來被認(rèn)為是糖尿病的一種并發(fā)癥，但糖尿病與感染之間的關(guān)聯(lián)在流行病學(xué)研究中尚未得到充分證明。直到最近十年，主要研究才量化了糖尿病患者感染相關(guān)并發(fā)癥的負(fù)擔(dān)，以及造成該負(fù)擔(dān)的特定感染。
如一項(xiàng)美國隊(duì)列研究顯示，與無糖尿病患者相比，糖尿病患者感染相關(guān)住院治療風(fēng)險(xiǎn)顯著增加67%。這種關(guān)聯(lián)在足部感染中最為顯著（風(fēng)險(xiǎn)增加近5倍），糖尿病與呼吸道感染、泌尿道感染、敗血癥和術(shù)后感染也有顯著相關(guān)性，但與胃腸道感染（包括闌尾炎和胃腸道膿腫，不包括病毒性或細(xì)菌性胃腸炎）無關(guān)。此外，一項(xiàng)對(duì)2001年至2016年間整個(gè)香港人口的分析表明，糖尿病使結(jié)核病或敗血癥住院的風(fēng)險(xiǎn)大約增加了一倍。感染相關(guān)住院治療最常見原因是肺炎。
糖尿病也與中東呼吸綜合征（MERS）、重癥急性呼吸綜合征（SARS）和H1N1流感患者的不良結(jié)局有關(guān)。
糖尿病和肝臟疾病
糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）及其并發(fā)癥相關(guān)。此外，糖尿病患者肝臟疾病的病因與多種因素有關(guān)，包括胰島素抵抗和異位脂肪沉積等。其中胰島素抵抗最為顯著。
NAFLD
NAFLD在T2DM患者中非常普遍。在20個(gè)國家/地區(qū)共80項(xiàng)研究的系統(tǒng)回顧中，49419例T2DM患者的NAFLD患病率為56%，而全球一般人群中NAFLD的患病率估計(jì)為25%。一項(xiàng)納入51.3萬中國成人的研究中，與無糖尿病相比，糖尿病患者NAFLD風(fēng)險(xiǎn)增加0.76倍（調(diào)整后HR 1.76，95% CI 1.47~2.16）。
非酒精性脂肪性肝炎與纖維化
文章指出，糖尿病可會(huì)增加NAFLD并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和纖維化。美國一項(xiàng)研究顯示，糖尿病是NASH（風(fēng)險(xiǎn)增加93%）和肝纖維化（風(fēng)險(xiǎn)增加2.3倍）的獨(dú)立預(yù)測因子。
糖尿病和情感障礙
抑郁癥：文章指出，糖尿病患者中抑郁癥的患病率一般很高，相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)比一般人群風(fēng)險(xiǎn)高約25%。
焦慮和飲食失調(diào)：有證據(jù)表明糖尿病與焦慮癥相關(guān)，T1DM與飲食失調(diào)相關(guān)。一項(xiàng)包含2584例糖尿病患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，廣泛性焦慮癥患病率為14%；而在13項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，7%的T1DM青少年被發(fā)現(xiàn)有飲食失調(diào)，而在沒有糖尿病的同齡人中，這一比例為3%。
糖尿病和睡眠障礙
阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）在糖尿病患者中非常普遍。包含41項(xiàng)糖尿病研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，糖尿病患者OSA患病率為60%，明顯高于一般人群（9%~38%），糖尿病患者的OSA過度風(fēng)險(xiǎn)可能主要是源于肥胖。
T2DM和OSA之間的關(guān)聯(lián)是雙向的：OSA的嚴(yán)重程度與T2DM的發(fā)病率呈正相關(guān)。
糖尿病和能力喪失
失能（disability，定義為在健康狀況與環(huán)境因素的相互作用下，個(gè)人在一個(gè)或多個(gè)生活領(lǐng)域中的功能性障礙）在糖尿病患者中非常普遍。如在一項(xiàng)系統(tǒng)回顧中，發(fā)現(xiàn)下肢功能受限是糖尿病患者中最常見的失能（47%~84%）。與此同時(shí)，行動(dòng)不便的功能性障礙者（例如，骨關(guān)節(jié)炎患者或中風(fēng)患者）由于缺乏運(yùn)動(dòng)，也可能更容易患糖尿病。
綜上所述，隨著糖尿病管理的進(jìn)步和預(yù)期壽命的延長，糖尿病的非傳統(tǒng)并發(fā)癥（包括對(duì)肝臟、大腦和其他器官產(chǎn)生的不良影響）出現(xiàn)，并帶來了巨大的負(fù)擔(dān)和風(fēng)險(xiǎn)?；诖?，未來應(yīng)作出臨床戰(zhàn)略更新，如將對(duì)抑郁癥、肝病和癌癥等疾病的篩查納入糖尿病指南中。與此同時(shí)，對(duì)糖尿病患者的健康結(jié)局進(jìn)行持續(xù)、高質(zhì)量監(jiān)測，對(duì)于明確其主要負(fù)擔(dān)至關(guān)重要。鑒于這些非傳統(tǒng)并發(fā)癥的負(fù)擔(dān)越來越重，糖尿病的治療不應(yīng)再局限于傳統(tǒng)目標(biāo)。
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