首先，我們來看下PCSK9結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制。
PCSK9 的晶體結(jié)構(gòu)
PCSK9是一種肝細(xì)胞合成的絲氨酸蛋白酶，在健康人體中，LDL-R與LDL-C結(jié)合后形成復(fù)合物，并由網(wǎng)格細(xì)胞胞吞入肝細(xì)胞內(nèi)，二者解離后LDL-R重新回到肝細(xì)胞表面。
PCSK9與LDL-C競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合肝細(xì)胞表面LDL-R，與之相互作用形成的PCSK9/LDL-R復(fù)合物進(jìn)入肝細(xì)胞到達(dá)溶酶體降解LDL-R，防止LDL-R再循環(huán)到肝細(xì)胞膜表面。如此可以降低肝細(xì)胞表面的LDL-R，使得肝臟清除LDL-C的效率下降，血液中的LDL-C水平升高。
針對(duì)于PCSK9靶點(diǎn)的抑制劑，就自然成為降低LDL-C水平的利器。
目前主要的在研類型有單抗類、干擾小RNA類、反義寡核苷酸類、小分子類，從臨床試驗(yàn)申請(qǐng)情況來看，主要以單抗為主。
目前，已有兩款藥物獲批上市，分別是Alirocumab和Evolocumab，兩者都是完全人源化的單克隆抗體，能夠結(jié)合血漿中的游離PCSK9，促進(jìn)其降解。于是血漿中能與LDL-R結(jié)合的游離PCSK9減少，使再循環(huán)到肝細(xì)胞表面的LDL-R更多。其直接結(jié)果是，肝臟能夠從循環(huán)中清除更多的LDL-C，降低血漿LDL-C水平。
目前全球有多款PCSK9靶向藥物處于臨床開發(fā)階段。國(guó)內(nèi)有多家公司的項(xiàng)目處于II/III期臨床，如君實(shí)生物的ongericimab（抗體）、信達(dá)生物的tafolecimab（抗體）、康融東方的ebronucimab（抗體）、西威埃醫(yī)藥的CVI-LM001（小分子）、恒瑞醫(yī)藥的SHR1209（抗體）。
目前，臨床推進(jìn)速度較快，適應(yīng)癥覆蓋較全的是康融東方。康融東方是由東瑞制藥和中山康方生物醫(yī)藥成立的合資公司，成立于2017年。
從CDE官網(wǎng)搜索，發(fā)現(xiàn)AK102的適應(yīng)癥布局非常全，且多項(xiàng)研究已經(jīng)推進(jìn)到臨床II期，Ebronucimab (AK102)有望成為首款中國(guó)本土開發(fā)并銷售予中國(guó)大量心血管病患者人口的PCSK9候選藥物。
如若臨床能按期完成，將獲批用于治療獲得性和遺傳性高脂血癥，包括HoFH、HeFH及同時(shí)患有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的高膽固醇血癥患者。這種全面適應(yīng)癥的覆蓋，將是AK102卡位取勝的關(guān)鍵。
信達(dá)生物目前III期研究達(dá)到終點(diǎn)，將對(duì)一眾PCSK9抑制劑國(guó)內(nèi)布局廠家造成壓力。
PCSK9 有望實(shí)現(xiàn)口服長(zhǎng)效
2019年11月，諾華97億美元收購(gòu)The Medicine Company，獲得其靶向PCSK9的RNAi療法Inclisiran。
Inclisiran的三期臨床順利完成，藥效與PCSK9抗體相當(dāng)，但重要的是，Inclisiran僅需每半年給藥一次。
2021年5月，Science Translational Medicine發(fā)表了阿斯利康靶向PCSK9的口服反義寡核苷酸（ASO）藥物AZD8233的研究文章。AZD8233目前處于二期臨床研究階段，或?qū)?shí)現(xiàn)PCSK9靶點(diǎn)藥物的口服給藥。
口服藥物和半年一次都不是PCSK9的重點(diǎn)，2021年5月19日，Nature期刊發(fā)表賓大與Beam Therapeutics科學(xué)家合作發(fā)表的研究文章，通過CRISPR體內(nèi)基因編輯，可以實(shí)現(xiàn)一次給藥終生有效的目標(biāo)。
本文中研究人員通過LNP遞送到肝臟，一次給藥可以有效敲除肝臟PCSK9的表達(dá)，有效性可以終生維持。
PCSK9 與 PD-1的協(xié)同抗腫瘤可能
如何提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的普遍適用性，已成為癌癥免疫治療領(lǐng)域最熱門的研究方向。
來源：Nature
2020年11月11日，發(fā)表于《Nature》雜志上的一項(xiàng)研究，讓同樣研究火熱的PCSK9與PD-1聯(lián)系在一起。來自杜克大學(xué)、中山大學(xué)、上海交大、復(fù)旦大學(xué)等單位合作的一篇文章，揭示了PCSK9（抑制調(diào)控膽固醇代謝的關(guān)鍵蛋白）對(duì)腫瘤免疫治療的潛力，能夠有效提高腫瘤對(duì)對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的響應(yīng)。
來源：Nature
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