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編譯：腫瘤資訊

來源：腫瘤資訊

存在DNA錯配修復(fù)功能缺陷（dMMR）的癌癥包含數(shù)以千計的突變，這些突變最常見于單態(tài)微衛(wèi)星，并被定義為具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）。因此，MSI是dMMR的標(biāo)志?？梢酝ㄟ^免疫組織化學(xué)（IHC）檢測MMR蛋白表達(dá)缺失和/或分子檢測來識別MSI/dMMR，以顯示微衛(wèi)星的突變。MSI/dMMR與腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、PD-1/PD-L1表達(dá)作為免疫治療的預(yù)測生物標(biāo)志物發(fā)揮作用。為確定在臨床實踐中進(jìn)行dMMR腫瘤檢測的最佳策略，ESMO轉(zhuǎn)化研究和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)工作組基于系統(tǒng)性回顧方法就以下方面提出共識推薦：①M(fèi)SI/dMMR相關(guān)定義；②MSI/dMMR檢測方法；③MSI、TMB和PD-1/PD-L1表達(dá)之間的關(guān)系。

對MSI和MSI相關(guān)定義的一致推薦

微衛(wèi)星的定義

微衛(wèi)星，也被稱為短串聯(lián)重復(fù)序列，是在編碼和非編碼區(qū)域沿基因組分布的重復(fù)DNA序列，由長度為1～6個堿基的序列重復(fù)構(gòu)成。盡管其在不同的受試者之間具有高度的多態(tài)性（序列的重復(fù)次數(shù)因個體而異），但微衛(wèi)星在患者的種系DNA和腫瘤體細(xì)胞DNA中的長度通常是相同的。它們的重復(fù)性使其對于DNA錯配特別敏感，DNA錯配可能發(fā)生于DNA復(fù)制或醫(yī)源性損傷期間。

MSI的定義

MSI是由DNA錯配修復(fù)功能缺陷引起的遺傳性突變狀態(tài)，其特征是微衛(wèi)星突變的累積。MSI是錯配修復(fù)功能不正常的表型證據(jù)。

DNA MMR的定義

DNA MMR是一種高度保守的機(jī)制，其在發(fā)生錯配（包括單堿基錯配或短片段插入和缺失）后修復(fù)DNA完整性。這一過程中起關(guān)鍵作用的4個基因包括：MLH1、MSH2、MSH6和PMS2，其編碼的4種同源蛋白MLH1、MSH2、MSH6和PMS2在異二聚體（MLH1-PMS2和MSH2-MSH6）中起作用。種系和/或體細(xì)胞突變或表觀遺傳沉默可引發(fā)基因失活，而這些基因中的任一失活將會導(dǎo)致dMMR。

關(guān)于MSI檢測的一致推薦

推薦A. MSI檢測的第一種方法是免疫組織化學(xué)（IHC）。IHC是一種廣泛使用的實驗室檢測方法，利用4種MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）的抗體進(jìn)行檢測。共識等級：強(qiáng)

推薦B. 若IHC結(jié)果不確定，包括對IHC的解釋不一致或有困難，或者只有一個異二聚體亞基（例如只有MLH1或PMS2，而非兩者）缺失，則建議進(jìn)行微衛(wèi)星不穩(wěn)定性-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（MSI-PCR）分子檢測。傳統(tǒng)的分子檢測方法是以PCR擴(kuò)增微衛(wèi)星標(biāo)志物為基礎(chǔ)，采用兩個可能的panel: 第一個MSI標(biāo)志物panel是由兩個單核苷酸（BAT-25, BAT-26）和三個二核苷酸（D2S123, D5S346和D17S250）組成,另一個panel使用5個單核苷酸重復(fù)序列(BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24和NR-27)。鑒于后者較高的敏感性和特異性，推薦使用5個單核苷酸重復(fù)序列panel。MSI被定義為5個微衛(wèi)星標(biāo)志中至少有2個不穩(wěn)定標(biāo)志。共識等級：強(qiáng)

推薦C. 二代測序（NGS）是評估MSI的另一種分子檢測。其主要優(yōu)勢體現(xiàn)在MSI分析可與TMB檢測進(jìn)行結(jié)合。NGS可對大量的微衛(wèi)星和基因進(jìn)行并行的高通量測序，因此它也可以識別除免疫治療以外的其他治療靶向突變，例如結(jié)直腸癌的KRAS突變、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的EGFR突變，黑色素瘤的BRAF突變，乳腺癌和卵巢癌中的BRCA1和BRCA2突變?；贜GS的MSI檢測有可能成為所有腫瘤類型（不屬于林奇綜合征的范圍）的選擇方法，包括罕見癌癥。共識等級：非常強(qiáng)

腫瘤中MSI、PD-1/PD-L1表達(dá)與TMB的關(guān)系

圖1. 免疫治療框架內(nèi)微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI；A為MSI組）、高腫瘤突變負(fù)荷（TMB；B為高TMB組）和PD-L1表達(dá)（C為PD-L1表達(dá)組）之間的關(guān)系。

由于MSI、TMB和PD-1/PD-L1表達(dá)是與提高免疫治療反應(yīng)率相關(guān)的生物標(biāo)志物，共識小組對這些標(biāo)志物之間是否存在潛在聯(lián)系進(jìn)行了系統(tǒng)的綜述。按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，在全球范圍內(nèi)確定了18篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)的審查?？傮w而言，至少有4186例患者的分析生物標(biāo)志物呈陽性（圖1）。特別是在“所有癌癥”中（指所選文獻(xiàn)中的腫瘤），2.9%的癌癥同時存在TMB高、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）和PD-L1表達(dá)，而結(jié)直腸癌（12.8%）和食管腺癌（14.6%）的比例明顯較高（P＜0.05）。如果認(rèn)為TMB高和/或MSI-H，那么與PD-L1表達(dá)相關(guān)的百分比在“所有癌癥”、NSCLC和黑色素瘤中最高，分別從2.9%上升到11.9%、0.5%到12.7%和0.0%到32.0%。這是因為“所有癌癥”（3.4%）和非小細(xì)胞肺癌（0.7%）中MSI-H的病例（同時PD-L1陽性）的比例較結(jié)直腸癌（13.4%）和食管腺癌（14.6%）低（所有這些差異P＜0.05），或是黑色素瘤中缺乏MSI-H的病例。最后，在結(jié)直腸癌（44.2%）、食管腺癌（27.7%）和子宮內(nèi)膜癌（31.0%）中，與“所有癌癥”組、黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌（所有這些差異P＜0.05）相比，TMB高和MSI-H具有較高的一致性。

考慮腫瘤類型的共識評論

表1. 推薦在不同腫瘤類型和免疫治療框架下進(jìn)行MSI檢測

如表1所示，MSI檢測中最重要的癌癥類型是子宮內(nèi)膜癌、腸(結(jié)直腸和小腸)癌、胃癌、食管癌(腺癌而非鱗狀細(xì)胞癌)、卵巢癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。對于MSI頻率較低、IHC和MSI-PCR可靠性數(shù)據(jù)較少的腫瘤類型，應(yīng)使用NGS進(jìn)行MSI檢測。值得注意的是，MMR缺陷腫瘤在不同癌癥類型的早期疾病(定義為＜IV期)中更容易被發(fā)現(xiàn)，而在晚期和轉(zhuǎn)移性疾病中，這一比例有所下降。事實上，表2所示百分比的數(shù)據(jù)（包括所有階段的腫瘤）主要由早期腫瘤提供。表2的主要目的是報告可能表現(xiàn)出MSI的最重要的腫瘤類型，應(yīng)將其作為免疫治療的潛在靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

Luchini C, Bibeau F, Ligtenberg MJL, et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach [J]. Ann Oncol ,2019,(2019-05-06)[2019-08-19].

https://academic.oup.com/annonc/article-abstract/30/8/1232/5485230?redirectedFrom=fulltext

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