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陳根：從治療難到新希望，基因工程助力治療老年癡呆

2021.03.25

文/陳根

日漸龐大的阿爾茨海默癥（老年癡呆癥）給個(gè)人和社會(huì)都帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)壓力和疾病負(fù)擔(dān)。

然而，到目前為止，仍沒有明確的治療阿爾茨海默癥的方法。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，公開宣布的研發(fā)失敗至少有154次，最終只有5種藥物獲批用于治療阿爾茨海默癥。隨著罹患阿爾茨海默癥的人數(shù)也在逐年增長(zhǎng)，找到有效治療或緩解阿爾茨海默癥的方法已經(jīng)刻不容緩。

現(xiàn)在，麻省總醫(yī)院神經(jīng)退行性疾病研究所的研究人員就利用了一種基因工程策略，在阿爾茨海默病的動(dòng)物模型中，大大降低了tau蛋白的水平，而tau蛋白作為一種在阿爾茨海默病發(fā)展過程中積累并纏結(jié)在大腦中的關(guān)鍵蛋白，其水平的降低無疑為治療阿爾茨海默癥帶來了希望。

具體來說，該策略涉及一種稱為鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子（ZFP-TFs）的基因調(diào)控技術(shù)，鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子是一種DNA結(jié)合蛋白，可用于靶向和影響特定基因的表達(dá)。在這種情況下，治療的目的是針對(duì)和沉默基因的表達(dá)，編碼tau。

研究過程中，患有阿爾茨海默氏癥的小鼠接受了一次注射治療，這種治療利用一種無害的病毒將ZFP-TFs直接輸送到大腦海馬區(qū)的細(xì)胞中，或通過靜脈輸送到血管中。用ZFP-TFs治療11個(gè)月后，大腦中tau蛋白水平降低了50%-80%，更重要的是，這種療法逆轉(zhuǎn)了動(dòng)物腦細(xì)胞中與阿爾茨海默氏癥相關(guān)的一些損傷。

長(zhǎng)期以來，tau蛋白和淀粉樣蛋白的異常積累都被視為阿爾茨海默病的關(guān)鍵病理學(xué)標(biāo)志，而這種一次性治療帶來了tau蛋白的巨大減少，甚至在很多很多個(gè)月的時(shí)間里，都沒有顯現(xiàn)出副作用，并改善了動(dòng)物大腦的病理變化。

雖然這項(xiàng)研究是在嚙齒類動(dòng)物身上進(jìn)行的，其對(duì)人類阿爾茨海默病患者的療效尚不清楚，但這些早期結(jié)果無疑顯示出了治療阿爾茨海默病的希望。研究人員表示，這是基因調(diào)控療法單一療法的結(jié)果，這種療法可以通過向血液中注射來實(shí)現(xiàn)。雖然目前離患者依舊遙遠(yuǎn)，但這已經(jīng)是一個(gè)令人興奮的第一步。

其研究結(jié)果已發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》上。

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