脊髓亞急性聯(lián)合變性（subacute combined degeneration of the spinal cord，SCD）多認(rèn)為是由于體內(nèi)維生素B12缺乏引起的中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的變性疾病，病變主要累及脊髓后、側(cè)索和周圍神經(jīng)，臨床表現(xiàn)為雙下肢或四肢麻木、深感覺異常、共濟失調(diào)、痙攣性癱瘓等，嚴(yán)重者大腦白質(zhì)及視神經(jīng)也可受累。
維生素B12從飲食中獲取，如肉，蛋，奶制品。每個人每天消耗維生素B12約2.4ug，僅有50-60%吸收。維生素B12的吸收過程見圖一，細胞內(nèi)代謝見圖二。吸收后，大部分維生素B12貯存于肝臟。因此，維生素B12攝取減少，需要經(jīng)過5-10年才能有臨床表現(xiàn)。
維生素 B12 缺乏可在其攝取、吸收、結(jié)合、轉(zhuǎn)運及遺傳因素中的任何環(huán)節(jié)發(fā)生障礙而導(dǎo)致。下面首先通過一SCD病例看維生素B12缺乏的原因。
女性，42歲，因“雙手麻木伴疼痛40天，加重30天 ”收住院。
現(xiàn)病史：患者于40天前出現(xiàn)雙手麻木脹滿感并伴有疼痛，以手指為重，無明顯肢體無力，活動無異常，就診于外院考慮頸椎病，給予頸部牽引及按摩治療后無減輕；30天前癥狀明顯加重，上升到雙上肢，上臂以疼痛為主，肘部以下及雙手以麻木酸脹為主，伴有右足麻木感，自感四肢活動乏力，走路不穩(wěn)、疲勞感，尚可正常行走，有時感頭暈，但無明顯頭痛，無視物旋轉(zhuǎn)，在外院就診，考慮“亞急性聯(lián)合變性”予以甲鈷胺肌肉注射治療，病情有好轉(zhuǎn)。
既往史：13歲時患有甲亢，當(dāng)時于協(xié)和醫(yī)院就診，口服藥治療4年，具體不詳。甲狀腺功能減退病史9年，曾診斷為橋本氏甲狀腺炎，長期口服左甲狀腺素2片/日，未規(guī)律監(jiān)測甲狀腺功能；半年前曾有反復(fù)口腔潰瘍、口周皰疹、舌體發(fā)紅散在糜爛，化驗提示缺鐵性貧血，中醫(yī)藥治療后逐漸好轉(zhuǎn)；2月前出現(xiàn)雙小腿疼痛，影響走路姿勢，未特殊診治，約20天后好轉(zhuǎn)；否認(rèn)高血壓、糖尿病、心臟病病史；否認(rèn)慢性肺部疾病、腎病史；否認(rèn)肝炎、結(jié)合等傳染病史；否認(rèn)重大外傷、輸血史，無顱內(nèi)感染病史；否認(rèn)近期疫苗接種史；否認(rèn)藥物、食物過敏史。
查體：臥位血壓104/68mmHg，心率98次/分，心肺無異常。神清，語利，時間、地點、人物定向力正常，記憶力、計算力正常，顱神經(jīng)未見異常。四肢肌容積正常，四肢肌力V級，雙側(cè)肢體肌張力正常，四肢腱反射對稱引出。雙側(cè)掌頦反射、Hoffmann征陰性。雙側(cè)巴氏征陽性。雙側(cè)肢體針刺覺對稱，雙下肢音叉振動覺減退。頸軟，腦膜刺激征陰性。雙側(cè)指鼻、跟膝脛試驗穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征陽性。。
外院輔助檢查：
血常規(guī)：紅細胞：3.16*10E12/l，紅細胞壓積：34.2%；紅細胞平均體積：108.2fl；平均血紅蛋白含量：37pg；同型半胱氨酸HCY：78.46umol/l，葉酸、維生素B12：正常（治療后）；
甲狀腺功能：促甲狀腺素9.18 uIU/ml升高，抗甲狀腺過氧化物酶抗體1137.8U/ml升高，甲狀腺球蛋白抗體354.3IU/ml升高；
骨鈣素：14.98ng，25-羥基維生素D：8.09 ng/ml；
內(nèi)因子抗體：陽性；
甲狀腺超聲：甲狀腺彌漫性病變；頸部血管超聲、雙下肢血管超聲：未見異常；
顱腦MR+MRA：未見明顯異常；
胸部CT：未見明顯異常；頸椎MR+增強：C2-C6段脊髓內(nèi)異常信號（見下圖），C5/C6椎間盤突出；
住院后補充檢查結(jié)果：
血常規(guī)：網(wǎng)織紅細胞：2%，紅細胞：3.33*10E12/l，血紅蛋白：114g/l，紅細胞壓積：33.00%；紅細胞平均體積：99.1fl；平均血紅蛋白含量：34.2pg；
C反應(yīng)蛋白：3.25mg/L，血沉、類風(fēng)濕因子、免疫全套（包括胃壁細胞抗體、Ro-52等）和ANCA：均陰性；D二聚體、心磷脂抗體、腫瘤標(biāo)記物、B型鈉尿肽、甲狀腺功能：T 3、TT4、TSH、FT3、FT4均正常范圍；
小分子尿代謝物篩查：未發(fā)現(xiàn)異常指標(biāo)；小分子血代謝物篩查：未發(fā)現(xiàn)異常指標(biāo)。
MTHFR檢測：提示MTHFR酶活性低，葉酸轉(zhuǎn)化能力低下。
神經(jīng)傳導(dǎo)速度+針極肌電圖：正常；體感誘發(fā)電位：見下。
無疑，該患者診斷脊髓亞急性聯(lián)合變性（SCD）是成立的。依據(jù)：患者青年女性，亞急性起病，臨床表現(xiàn)及體征提示脊髓后、側(cè)索和周圍神經(jīng)受累，血常規(guī)提示細胞體積較大，頸部磁共振呈典型的倒V字征，且外院甲鈷胺肌注已好轉(zhuǎn)?；颊咄桶腚装彼嵘咛崾究赡艽嬖诰S生素B12缺乏，內(nèi)因子抗體陽性則提示維生素B12吸收環(huán)節(jié)存在障礙， 而甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR，催化葉酸還原成四氫葉酸，四氫葉酸為一碳單位載體，為嘌呤核苷酸從頭合成和胸嘧啶核苷酸合成等提供一碳單位）活性低提示葉酸代謝的遺傳缺陷，大家知道，同型半胱氨酸代謝與葉酸代謝是密不可分的。
開篇提到，飲食中維生素B12 （cobalamin，Cbl）存在于食物蛋白中，但必須暴露于低PH的胃腔中時才釋放出來，以便于小腸中吸收。一旦釋放，維生素B12立即與haptocorrin (transcobalamin I，運鈷胺素蛋白I，存在于唾液和胃液中) 結(jié)合， 直到在十二指腸被胰蛋白酶裂解。裂解后，才能夠結(jié)合內(nèi)因子（IF，胃黏膜的壁細胞合成），內(nèi)因子為回腸末端維生素B12攝取所必需。穿越刷狀緣（與cubam受體結(jié)合并內(nèi)化）后，維生素B12與IF分離，進入血液循環(huán)，與transcobalaminII（TC II）結(jié)合。最終鈷胺素通過TranscobalaminII和haptocorrin分別轉(zhuǎn)運到周圍組織和肝臟。在胞漿中，維生素B12（以甲鈷胺為活性成分）作為蛋氨酸合酶的輔因子，參與同型半胱氨酸的代謝；在線粒體中，維生素B12（以腺苷鈷胺為活性成分）作為甲基丙二酰輔酶A變位酶的輔酶促使甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A。維生素B12結(jié)構(gòu)見下圖。
維生素B 12的復(fù)雜吸收機制使得很多途徑可導(dǎo)致維生素B12缺乏。關(guān)于維生素B12缺乏的臨床及實驗室發(fā)現(xiàn)見下圖，維生素B12缺乏的常見原因如下表。減肥的朋友和素食主義者要注意啦！
內(nèi)因子抗體、抗胃壁細胞抗體均可導(dǎo)致維生素 B12吸收障礙。內(nèi)因子抗體有2個亞型，一是針對內(nèi)因子-維生素B12結(jié)合的環(huán)節(jié)；二是針對內(nèi)因子-維生素B12復(fù)合體，抑制其與回腸的特異受體結(jié)合。故內(nèi)因子抗體通過上述途徑導(dǎo)致有效的維生素B12不足，而血液中檢測到的維生素B12水平往往是正常的。另外，文獻報道，內(nèi)因子抗體與維生素 B12轉(zhuǎn)運蛋白Ⅱ（TCII）具高度親和力和交叉作用，其與維生素 B12競爭和 TCII的結(jié)合，從而阻礙后者轉(zhuǎn)入細胞內(nèi)，引起細胞內(nèi)維生素 B12低活性，導(dǎo)致 SCD 的發(fā)生?？刮副诩毎贵w其靶抗原位于壁細胞內(nèi)，此抗體可抑制含有內(nèi)因子成分胃酸的分泌，并可引起胃黏膜變性加劇內(nèi)因子分泌的不足，進一步影響維生素B12的吸收。因此，對于有后索、側(cè)索、周圍神經(jīng)、認(rèn)知功能損害不同癥狀組合的患者，應(yīng)將SCD作為鑒別診斷之一，建議行血清內(nèi)因子和壁細胞抗體檢查。
令人欣慰的是，SCD為可治性疾病，如能在起病3個月內(nèi)積極治療，多數(shù)可完全恢復(fù)。因此，一旦擬診該病，應(yīng)及早給予大劑量維生素B12治療，可維生素B12 500～1000μg/d，連續(xù)2周肌注，然后每周1次，連續(xù)4周，之后每月1次維生素B12肌注。有些患者（胃壁細胞抗體及內(nèi)因子抗體陽性者）需終身肌注維生素B12。合用維生素B1對周圍神經(jīng)受損者效果更好。
參考文獻（略）
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