概 論
廣州市胸科醫(yī)院
馬志明
概 論
念珠菌分類
肺部念珠菌病臨床表現(xiàn)
肺部念珠菌病的臨床癥狀：癥狀較輕，咳嗽，咳少量白粘痰或膿痰。
肺炎型：臨床癥狀取決于發(fā)病過程(原發(fā)性或繼發(fā)性)、宿主狀態(tài)和肺炎的范圍等，多呈急性肺炎或伴膿毒癥表現(xiàn)，咳嗽，痰少而粘稠或呈粘液膠質(zhì)樣或痰中帶血，不易咳出，伴呼吸困難、胸痛等呼吸道癥狀；全身癥狀有畏寒、發(fā)熱、心動過速，甚至出現(xiàn)低血壓、休克和呼吸衰竭等。
過敏型：類似過敏性鼻炎或哮喘。出現(xiàn)頻發(fā)流涕、 噴嚏、 胸悶、 氣喘等。
肺念珠菌病影像學(xué)表現(xiàn)
病原學(xué)診斷手段
直接鏡檢：念珠菌是上呼吸道最常見的定植菌之一，通常咳痰標(biāo)本分離到念珠菌不能作為肺部念珠菌感染的診斷依據(jù)。應(yīng)強調(diào)必須是深部咳出的合格痰標(biāo)本(顯微鏡細胞學(xué)篩選鱗狀上皮細胞>10個/低倍視野或白細胞>25個/低倍視野)。
真菌培養(yǎng)與鑒定：同時做血液真菌培養(yǎng)和呼吸道標(biāo)本真菌培養(yǎng)。血培養(yǎng)分離出念珠菌,且與呼吸道分泌物（合格痰或BALF）培養(yǎng)結(jié)果相一致,有助于念珠菌血癥繼發(fā)肺念珠菌病或肺炎合并念珠菌血癥的診斷。呼吸道分泌物念珠菌培養(yǎng)結(jié)果要結(jié)合臨床綜合評價。
培養(yǎng)陽性分離菌株可采用念珠菌顯色瓊脂、手工或全自動微生物鑒定試劑盒進行菌種鑒定，對特定DNA片段進行測序是菌種鑒定的金標(biāo)準(zhǔn)，同時還可以發(fā)現(xiàn)少見菌和新菌種。
念珠菌體外藥敏試驗：念珠菌屬抗真菌藥物體外藥敏試驗的標(biāo)準(zhǔn)參考方法為肉湯稀釋法，且應(yīng)使用人工合成的培養(yǎng)基（如RPMI 1640）。臨床折點（clinical breakpoints）是結(jié)合微生物學(xué)特征、藥代動力學(xué)/藥 效 學(xué)（pharmacokinetics/pharmac odyna mics，PK/PD）參數(shù)和臨床預(yù)后數(shù)據(jù)共同確定。
血清學(xué)檢測方法: ①血清1, 3-β-D葡聚糖（G試驗）：感染早期即可呈陽性，且陰性預(yù)測值較高（中等級，中等推薦）。該方法主要用于檢測空腹血清，也用于檢測支氣管肺泡灌洗液、腦脊液標(biāo)本。但真菌G試驗不是念珠菌病的特異性診斷方法，曲霉、肺孢子菌等真菌感染也可為陽性，其他含有葡聚糖因素（如血液濾過、腹膜透析、手術(shù)紗布），溶血、黃疸，使用丙種球蛋白，甚至某些細菌感染也會導(dǎo)致其假陽性。同樣也存在假陰性，尤其是近平滑念珠菌病的假陰性率較高。②念珠菌甘露聚糖抗原/抗體：血漿中的甘露聚糖抗原只與侵襲性念珠菌感染高度相關(guān),可以作為念珠菌感染的特異性診斷指標(biāo)。
分子生物學(xué)檢測方法：病原體宏基因組學(xué)檢測技術(shù)（mNGS），該技術(shù)不需要培養(yǎng)即可直接檢測臨床標(biāo)本，尤其是對一些病因不明的感染或已使用抗感染藥物治療后，仍有一定檢測陽性率，為疑難、少見感染病的病原學(xué)診斷提供依據(jù)，然其結(jié)果解釋和診斷價值評估需結(jié)合臨床謹慎進行。
組織病理檢查：診斷肺念珠菌病的金標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)皮肺穿刺活檢或經(jīng)支氣管鏡黏膜活檢和肺活檢。標(biāo)本應(yīng)分別送病原學(xué)檢查（新鮮組織標(biāo)本送臨床微生物室，行病原學(xué)培養(yǎng)和/或mNGS）和病理學(xué)檢查（送病理科常規(guī)HE染色和過碘酸希夫、六胺銀染色）。若組織病理切片中查見念珠菌芽孢和假菌絲或真菌絲，且有組織侵襲證據(jù)即可確診（ 高等級，強推薦），若活檢組織培養(yǎng)陽性則對病原學(xué)診斷和藥敏試驗意義重大（中等級，強推薦）。
肺部念珠菌病的診斷判定
根據(jù)分級診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有發(fā)病危險因素及相應(yīng)的臨床表現(xiàn)、合格痰或下呼吸道分泌物多次(≥2次)分離到同一種念珠菌，且鏡檢同時見到多量假菌絲和孢子作為可接受的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。
G試驗陽性則更加支持診斷。
支氣管念珠菌病的診斷
確診：確診患者并不常見。
臨床診斷：必備標(biāo)準(zhǔn)：典型的含小塊狀物的膠凍狀痰；抗生素治療無效；痰液用10％氫氧化鉀或生理鹽水制成浮載片鏡檢示大量菌絲，經(jīng)培養(yǎng)鑒定為念珠菌，且檢測陽性≥2次；
參考標(biāo)準(zhǔn)：伴慢性鼻竇炎。
原發(fā)性肺部念珠菌病診斷
臨床診斷需要具備高危因素、臨床(包括影像學(xué)特點)和真菌學(xué)證據(jù)(涂片、培養(yǎng)、抗原)三方面證據(jù)。
高危因素：意識障礙、頭頸部腫瘤接受化放療者(口咽部易有念珠菌重度定植和吸入)、危重患者、機械通氣治療等，不同于播散性念珠菌感染經(jīng)典的危險因素。
真菌學(xué)證據(jù)：血清G試驗陽性，BALF或經(jīng)支氣管吸引物涂片見到大量菌絲且培養(yǎng)鑒定為絲念珠菌，而其他病原體均為陰性。
繼發(fā)性肺部念珠菌病診斷
確診：血培養(yǎng)證明的念珠菌血癥患者肺部浸潤，同時呼吸道分泌物≥2次或BALF≥1次分離到與血液標(biāo)本所分離菌株相同的念珠菌，可確診繼發(fā)性肺念珠菌病。
臨床診斷：具有念珠菌血癥典型的宿主危險因素如中性粒細胞缺乏或嚴重減少、長期接受免疫抑制劑或激素治療、前期抗生素治療、靜脈高營養(yǎng)、糖尿病、血管內(nèi)裝置留置等，臨床具有念珠菌血癥或嚴重膿毒血癥表現(xiàn)，同時肺內(nèi)浸潤性病變抗生素治療無效，血清G試驗陽性或呼吸道分泌物標(biāo)本1次檢測到念珠菌且涂片見到大量菌絲。
擬診：具有上述宿主因素和相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，但無真菌學(xué)任何證據(jù)。
念珠菌病治療原則
確診肺念珠菌病的患者應(yīng)盡快進行抗真菌治療。
存在肺念珠菌病危險因素,臨床有不明原因發(fā)熱和肺部出現(xiàn)新的浸潤陰影的重癥患者,無論有無病原學(xué)依據(jù), 應(yīng)考慮經(jīng)驗性抗真菌治療,特別是合并血流動力學(xué)不穩(wěn)定者更應(yīng)采取積極的抗真菌治療。
侵襲性念珠菌病患者應(yīng)選擇靜脈給藥，必要時可聯(lián)合用藥，有指征時需進行外科手術(shù)治療。
念珠菌病治療
經(jīng)驗性治療：是指有念珠菌病高危因素患者，已出現(xiàn)感染臨床特征而采取的抗真菌治療。推薦選用棘白菌素類藥物或伏立康唑或兩性霉素B脂質(zhì)體（ 中等級，強推薦）。
診斷驅(qū)動治療（ 又稱搶先治療）：是指有念珠菌病高危因素患者出現(xiàn)感染的臨床特征，并有病原學(xué)非確診檢查陽性結(jié)果時給予的抗真菌治療（中等級，強推薦）。
①對于有念珠菌病高危因素，病情危重患者推薦棘白菌素類藥物治療（中等級，強推薦）；病情相對穩(wěn)定、近期未使用過唑類藥物或已知氟康唑敏感菌株，可予以足量氟康唑治療（中等級，強推薦）；
②如為耐藥菌株，可選用伏立康唑或兩性霉素B治療（中等級，強推薦）；抗真菌治療5 d左右應(yīng)進行初步療效評估（低等級，強推薦）。
目標(biāo)治療：侵襲性念珠菌病一旦確診，可根據(jù)感染部位、藥敏試驗結(jié)果和經(jīng)驗性或診斷驅(qū)動治療的效果選用抗真菌藥物。推薦首選棘白菌素類藥物（高等級，強推薦）。
支氣管-肺念珠菌病治療
重癥念珠菌下呼吸道感染推薦棘白菌素類藥物治療（低等級，中等推薦），輕癥者根據(jù)藥敏試驗結(jié)果也可選用氟康唑、伊曲康唑或伏立康唑治療（低等級，中等推薦）。
血行播散性念珠菌肺炎治療首選棘白菌素類藥物單用或聯(lián)合氟胞嘧啶（低等級，強推薦），亦可選擇兩性霉素B或其脂質(zhì)體。
肺膿腫或胸腔積液培養(yǎng)出念珠菌等特殊臨床類型念珠菌病治療：
①獲得藥敏試驗結(jié)果前，首選棘白菌素類抗真菌藥物（高等級，強推薦），對于病情相對較輕、無唑類抗真菌藥物暴露史，且對其耐藥可能性較小的患者，可選用氟康唑（高等級，強推薦）。兩性霉素B適用于可能為唑類或棘白菌素類耐藥者（低等級，強推薦），伏立康唑適用于粒細胞缺乏并需要額外覆蓋曲霉感染者（高等級，強推薦）。
②獲得菌種鑒定和藥敏試驗結(jié)果后，應(yīng)根據(jù)藥敏試驗結(jié)果調(diào)整用藥 ；敏感菌株推薦首選棘白菌素類藥物，尤其是光滑念珠菌感染，次選氟康唑或伏立康唑（高等級，強推薦）。
③兩性霉素B更多用于唑類或棘白菌素類耐藥菌株感染者，并須監(jiān)測其不良反應(yīng)（低等級，強推薦）。
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