干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome，SjS)是一種以自身免疫性外分泌病為特征的常見風(fēng)濕病。單獨發(fā)生的SjS稱為原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren’s syndrome，pSS)，繼發(fā)于另一種風(fēng)濕病，則定義為繼發(fā)性SjS。pSS主要發(fā)生于女性，其在一般人群中的估計患病率約為10/10000。pSS的病理標(biāo)志是唾液腺和淚腺組織中存在浸潤淋巴細(xì)胞。自身免疫損傷引起的腺體功能障礙可導(dǎo)致眼、口干燥，是pSS的主要臨床特征。pSS還可累及多器官系統(tǒng)，并導(dǎo)致腺外表現(xiàn)，導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn)。而且，pSS患者發(fā)生淋巴瘤的風(fēng)險高于健康對照組。

pSS的治療方案主要包括局部用藥和全身治療。然而對于包括常規(guī)緩解病情抗風(fēng)濕藥物(DMARD)在內(nèi)的全身性藥物，大多數(shù)安慰劑對照試驗發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，疾病活動度和疲乏評分相對于基線的變化無差異。迫切需要開發(fā)有效的pSS全身治療方法。包括生物DMARD和靶向合成DMARD在內(nèi)的靶向治療在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)等其他風(fēng)濕性疾病中取得了巨大的成功。在過去的二十年中，越來越多的臨床試驗評價了有關(guān)pSS的靶向治療。

pSS的發(fā)病機制復(fù)雜，且涉及多種因素，包括遺傳因素、腺體內(nèi)在缺陷、環(huán)境誘因及其他因素。先天性免疫和獲得性免疫在pSS發(fā)病機制中均具有關(guān)鍵作用。一般遺傳傾向、環(huán)境觸發(fā)因素和腺體內(nèi)在缺陷之間的相互作用可導(dǎo)致自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞的激活和外分泌腺上皮的自身免疫攻擊（圖1）。那些損傷的腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子和促炎性細(xì)胞因子，可通過增加向腺組織的免疫浸潤而放大自身免疫反應(yīng)。這些病理過程可引起外分泌腺進(jìn)行性損害，外分泌腺功能受損者中可出現(xiàn)干燥癥狀。

圖1. pSS發(fā)生中涉及的病理過程概述

B細(xì)胞過度活化是pSS的致病標(biāo)志，它促進(jìn)大量自身抗體的產(chǎn)生。一些自身抗體可與自身抗原結(jié)合，生成免疫復(fù)合物，后者可沉積于多器官系統(tǒng)，引發(fā)相應(yīng)組織的損傷。

B細(xì)胞在pSS發(fā)生過程中可分泌促炎性細(xì)胞因子，并將抗原遞呈給T細(xì)胞。部分pSS病例的腺體組織出現(xiàn)三級淋巴結(jié)構(gòu)(TLS)或異位生發(fā)中心(GC)樣結(jié)構(gòu)，可促進(jìn)自身免疫，破壞腺體組織。部分pSS患者在自身免疫B細(xì)胞多克隆活化后可進(jìn)一步發(fā)生淋巴瘤。因此，B細(xì)胞是參與pSS發(fā)病的關(guān)鍵免疫細(xì)胞，長期以來一直被視為干預(yù)的關(guān)鍵靶點。

除B細(xì)胞外，輔助性T細(xì)胞17(TH17)、濾泡性T輔助性T細(xì)胞(TFH)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)等T細(xì)胞也是pSS的重要參與者。那些T細(xì)胞可以促進(jìn)B細(xì)胞的活化，直接引起外分泌腺的損傷。而且，先天性免疫的異常也參與了pSS發(fā)病。最后，腺上皮的內(nèi)在缺陷也可通過多種機制促進(jìn)pSS發(fā)生，包括提供慢性活化信號。這些腺體內(nèi)在缺陷已被視為pSS的潛在治療靶標(biāo)。盡管如此，pSS的發(fā)病機制尚未完全明確，還需要更多的研究來揭示合適的治療靶點。

當(dāng)前部分靶向治療已經(jīng)成為pSS的潛在治療藥物，包括B細(xì)胞耗竭劑、B細(xì)胞活化抑制劑和靶向共信號分子或促炎性細(xì)胞因子的藥物（圖1）。然而，目前pSS靶向治療的證據(jù)仍然很少，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)或歐洲藥品管理局(EMA)尚未批準(zhǔn)任何生物制劑治療pSS。

圖2. pSS治療的潛在生物制劑

B細(xì)胞過度活化是pSS發(fā)病機制的致病標(biāo)志，長期以來一直被視為pSS的治療靶點。B細(xì)胞靶向治療pSS主要包括B細(xì)胞耗竭劑（靶向B細(xì)胞特異性表面抗原）和B細(xì)胞活化抑制劑。通過靶向B細(xì)胞活化配體或其受體抑制B細(xì)胞活化是治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的一種較為成熟的策略。B細(xì)胞活化配體如B細(xì)胞活化因子（BAFF，也稱為TNFSF13B或BLyS）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL，也稱為TNFSF13）是關(guān)鍵治療靶點。受體如BAFF受體（BAFF-R，又稱BR3或TNFRSF13C）、跨膜激活劑和CAML相互作用因子（TACI，又稱TNFRSF13B）、B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)等也是干預(yù)的重要靶點。

表1.B細(xì)胞靶向療法治療pSS

共信號分子在調(diào)節(jié)自身免疫應(yīng)答中具有關(guān)鍵作用，是風(fēng)濕性疾病的重要治療靶點。其中，阿巴西普是一種CTLA-4 Ig融合蛋白，可與CD80/CD86結(jié)合，抑制CD28-CD80/86的共刺激相互作用，減少CD28介導(dǎo)的T細(xì)胞共刺激。

臨床前研究表明，CD40-CD40L共刺激通路是pSS的關(guān)鍵因素，靶向該通路可以抑制pSS相關(guān)病理生理。Iscalimab(CFZ533)是一種阻斷性但非耗竭性抗CD40單克隆抗體，可阻斷CD40-CD40L通路。而ICOS-ICOSL是參與T細(xì)胞活化的關(guān)鍵共刺激信號通路，Prezalumab是一種抗ICOSL單克隆抗體，在治療SLE方面具有潛在療效。

表2.靶向同刺激因子臨床試驗匯總

由于促炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6(IL-6)在B細(xì)胞活化中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并參與pSS發(fā)病機制，因此針對這些細(xì)胞因子的生物制劑可能對治療pSS具有潛在獲益。然而，這些靶向促炎性細(xì)胞因子的生物制劑均不能有效治療pSS。一項在28例pSS患者中進(jìn)行的安慰劑對照試驗顯示，與安慰劑相比，IL-1受體(IL-1R)拮抗劑阿那白滯素抑制白細(xì)胞介素-1(IL-1)對疲勞評分較基線的變化無明顯影響。近期在110例pSS患者中開展的安慰劑對照試驗(NCT01782235)報告，與安慰劑相比，托珠單抗阻斷白細(xì)胞介素-6受體(IL-6R)不會改善pSS患者的系統(tǒng)受累和癥狀。這些結(jié)果表明，靶向TNFα、IL-6或IL-1β的生物制劑治療pSS無明顯療效。

過度激活的干擾素-α(IFNα)通路是pSS的關(guān)鍵特征。FNα可促進(jìn)B細(xì)胞的活化，直接對腺體組織造成損傷，是pSS有前景的治療靶點。

表3評估SjS中促炎性細(xì)胞因子抗體或關(guān)鍵信號通路小分子抑制劑臨床試驗匯總

小分子抑制劑如Janus激酶(JAK)抑制劑在風(fēng)濕性疾病的管理中具有新作用。JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過度激活參與了pSS的發(fā)病機制，表明JAK是一種可行的干預(yù)靶點。幾項臨床前研究表明JAK抑制劑治療pSS的潛力，然而，一項臨床試驗(NCT03100942)未能證明JAK1抑制劑filgotinib治療pSS的療效。

磷脂酰肌醇3-激酶δ異構(gòu)體(PI3Kδ)是B細(xì)胞增殖和活化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其抑制劑可有效治療淋巴瘤。在pSS患者的唾液腺中發(fā)現(xiàn)PI3Kδ通路過度激活，導(dǎo)致pSS發(fā)病。兩項臨床試驗(NCT02610543、NCT02775916)評價了PI3Kδ抑制劑（包括seletalisib和leniolisib）治療pSS的療效，但均未發(fā)現(xiàn)有益作用。然而，一項臨床試驗(NCT02610543)顯示，在接受seletalisib治療的pSS患者中，ESSDAI和ESSPRI有改善趨勢。

SYK是一種關(guān)鍵的信號傳導(dǎo)分子，在調(diào)節(jié)BCR和Fc受體信號傳導(dǎo)通路中具有關(guān)鍵作用。SYK抑制劑在治療風(fēng)濕性疾病中的作用越來越受到關(guān)注。一項未發(fā)表的安慰劑對照ii期試驗(NCT03100942)評價了蘭瑞匹布（GS-9876，SYK抑制劑）在pSS中的療效，但未能確定有益作用。

還有幾種其他類型的靶向治療正在評估中，用于pSS治療。RSLV-132（一種RNase Fc融合蛋白）核酸酶治療可增加RNA消化活性，減少包括RNA自身抗原在內(nèi)的循環(huán)RNA。一項在28例pSS患者中進(jìn)行的安慰劑對照ii期試驗(NCT03247686)發(fā)現(xiàn)，接受RSLV-132核酸酶治療的患者的ESSPRI評分和疲乏出現(xiàn)具有臨床意義的改善。組織蛋白酶S活化與pSS發(fā)病機制有關(guān)。然而，在一項評估RO5459072（petesicatib，組織蛋白酶S抑制劑）對pSS療效的未發(fā)表的安慰劑對照ii期試驗(NCT02701985)中，發(fā)現(xiàn)petesicatib和安慰劑治療組之間ESSDAI評分和ESSPRI評分較基線的變化無明顯差異。

目前靶向治療pSS療效的證據(jù)仍然很少，F(xiàn)DA或EMA尚未批準(zhǔn)任何生物制劑治療pSS。這些有前景的生物制劑治療pSS的療效和長期安全性特征需要在更大型的安慰劑對照試驗中證實。為了揭示更合適的干預(yù)靶點，需要進(jìn)一步的機制研究來揭示pSS中的關(guān)鍵致病因子。而且，早期診斷和以腺體功能為中心的結(jié)局指標(biāo)可能有助于改善pSS系統(tǒng)治療的現(xiàn)狀，有必要對這些方面進(jìn)行更多的研究。

參考文獻(xiàn)：