葛成龍 趙春光 翻譯 馬新華 校對(duì)
摘要:輕度創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)常引起病理生理?yè)p傷，表現(xiàn)為急性和慢性神經(jīng)功能障礙。在試圖修復(fù)和重新連接中斷的回路以彌補(bǔ)傳入和傳出連接缺失時(shí)，產(chǎn)生了錯(cuò)誤回路，并導(dǎo)致神經(jīng)功能缺陷，包括腦震蕩后的癥狀。TBI誘導(dǎo)的生理和代謝上的病理改變了與行為相關(guān)回路功能相關(guān)的神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能。復(fù)雜的神經(jīng)處理過(guò)程在某種程度上主要是由調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)所介導(dǎo)的回路控制的，在受傷后，信號(hào)通路可能受到急性或慢性的破壞，因此成為治療的主要靶點(diǎn)。通過(guò)時(shí)間和空間分辨率增強(qiáng)技術(shù)在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭斜O(jiān)測(cè)神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)，可以記錄行為相關(guān)回路中的體內(nèi)細(xì)胞外神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)。在這里，我們回顧了TBI文獻(xiàn)中的臨床前證據(jù)，這些證據(jù)提示了神經(jīng)遞質(zhì)改變?cè)谏窠?jīng)回路導(dǎo)致了急性期和慢性期的神經(jīng)缺陷的作用，以及為體內(nèi)神經(jīng)化學(xué)監(jiān)測(cè)而開(kāi)發(fā)的方法。耦合創(chuàng)傷性腦損傷模型證明慢性行為異常與體內(nèi)實(shí)時(shí)監(jiān)控神經(jīng)遞質(zhì)技術(shù)能夠直接描述和量化神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)，并對(duì)研究行為和信號(hào)通路的方法有直接影響。
關(guān)鍵詞:創(chuàng)傷性腦損傷;神經(jīng)遞質(zhì);回路;行為;發(fā)病率;電化學(xué);谷氨酸;多巴胺;腦震蕩后癥狀;微生物群
簡(jiǎn)介:輕度創(chuàng)傷性腦損傷的急性慢性缺陷
創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)在全美有超過(guò)250萬(wàn)人，是造成非致命傷害的主要原因。在急診科報(bào)告的TBI患者中，75%以上被診斷為輕度TBI。輕度創(chuàng)傷性腦損傷被定義為由于外部物理力量對(duì)頭部的機(jī)械作用導(dǎo)致短暫的意識(shí)喪失或精神狀態(tài)改變(撞擊后30分鐘格拉斯哥昏迷評(píng)分為13-15分)而不造成組織損傷的急性腦損傷。
創(chuàng)傷性腦損傷可分為局灶性損傷和雙側(cè)損傷。局灶性腦損傷常出現(xiàn)顱骨骨折、腦內(nèi)及硬膜下血腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血等明顯損傷，顱內(nèi)壓明顯升高。TBI是快速旋轉(zhuǎn)和/或線性加速和減速力造成的神經(jīng)和血管結(jié)構(gòu)廣泛損害的結(jié)果，影像學(xué)研究未發(fā)現(xiàn)明顯的病理?yè)p傷。對(duì)人和動(dòng)物的研究已經(jīng)表明主要為神經(jīng)病變、微血管破裂、白質(zhì)損傷和軸突斷裂。生物力學(xué)的力量主要導(dǎo)致代謝失調(diào)，離子通道失衡和血腦屏障(BBB)的破壞，進(jìn)一步加劇了損害。由軸突損傷引起的白質(zhì)損傷有可能切斷大腦區(qū)域之間的神經(jīng)元特異性傳遞，從而影響動(dòng)物和病人的行為疾病。神經(jīng)軸索損傷(DAI)是輕度創(chuàng)傷性腦損傷最早的病理特征，可能是決定長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)鍵因素。病理生理級(jí)聯(lián)包括繼發(fā)性損傷，在原發(fā)損傷后幾秒到幾個(gè)月逐漸發(fā)展。繼發(fā)性損傷包括代謝和細(xì)胞紊亂，伴有神經(jīng)遞質(zhì)釋放紊亂(由機(jī)械腦組織變形引起)、氧化應(yīng)激升高、自由基產(chǎn)生、炎癥和細(xì)胞腫脹等神經(jīng)代謝級(jí)聯(lián)，重原發(fā)損傷，誘發(fā)行為/精神缺陷。這些急性病理紊亂與TBI的早期臨床特征相關(guān)，可能導(dǎo)致長(zhǎng)期損傷。重要的是，腦回路中斷導(dǎo)致的廣泛性腦損傷的發(fā)病機(jī)制的異質(zhì)性和多樣性，強(qiáng)調(diào)了考慮損傷的過(guò)程和發(fā)病率的重要性。
輕度TBI患者(20-50%)在傷后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)持續(xù)性疾病。患者通常在初始損傷后出現(xiàn)可持續(xù)數(shù)月的短暫癥狀如認(rèn)知、思考、軀體和運(yùn)動(dòng)區(qū)域的腦功能受損。對(duì)患者進(jìn)行的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試和實(shí)驗(yàn)性創(chuàng)傷性腦損傷的神經(jīng)病理評(píng)估顯示，創(chuàng)傷后癥狀持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，或癥狀持續(xù)時(shí)間多變的遲發(fā)癥狀并伴有主觀癥狀。腦震蕩后癥狀(PCSs)包括輕中度創(chuàng)傷性腦損傷患者報(bào)告的常見(jiàn)癥狀。PCSs以前的診斷是基于國(guó)際疾病分類(lèi)(ICD)-10，或基于診斷和精神障礙統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(DSM)-IV標(biāo)準(zhǔn)為三個(gè)或以上多個(gè)領(lǐng)域的癥狀和問(wèn)題，包括(1)頭痛、頭暈、全身不適和過(guò)度疲勞；(2)情緒和情緒變化，如易怒、抑郁和/或焦慮；(3)注意力不集中和記憶缺陷;(4)害怕永久性的大腦。據(jù)估計(jì)，目前有530萬(wàn)幸存者生活在PCSs中，這導(dǎo)致了殘疾、日常生活活動(dòng)障礙、妨礙傷后重返工作或可能使重返工作復(fù)雜化。持續(xù)和出現(xiàn)的PCSs的潛在機(jī)制可能是大腦回路的激活和功能受損的結(jié)果，這是對(duì)適應(yīng)性或非適應(yīng)性補(bǔ)償?shù)姆磻?yīng)。從這個(gè)角度來(lái)看，回路中斷已經(jīng)作為許多觀察到的PCSs的潛在解釋。PCSs的發(fā)展還受到幾個(gè)因素的影響，這些因素包括但不限于個(gè)性、心理健康、身體健康、社會(huì)地位、性別、營(yíng)養(yǎng)、酒精和神經(jīng)活性物質(zhì)（毒品）使用等，這些因素也可能影響受傷后的康復(fù)率。這些損傷前的情況共同影響病人的康復(fù)和預(yù)后。
雖然腦白質(zhì)斷開(kāi)是一種特征，是TBI機(jī)械性影響的結(jié)果之一，神經(jīng)損傷可能反映功能障礙而不僅僅是神經(jīng)損傷。最初的損傷和隨后的損傷級(jí)聯(lián)影響幸存的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的功能狀態(tài)，以及涉及多個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的代償性改變，導(dǎo)致突觸缺失，進(jìn)而導(dǎo)致回路功能缺失。對(duì)神經(jīng)回路的深入研究揭示了幾個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)在解剖學(xué)上的獨(dú)特變化，這些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)涉及神經(jīng)動(dòng)力學(xué)、突觸功能、受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體。通過(guò)電化學(xué)技術(shù)的應(yīng)用研究各種神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)，我們對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展和恢復(fù)目標(biāo)的理解可能會(huì)得到更新。
目前腦外傷的動(dòng)物模型
隨著動(dòng)物模型的發(fā)展，對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷的病理和病理生理學(xué)研究得到了迅速發(fā)展。到目前為止，動(dòng)物模型復(fù)制了損傷類(lèi)型，使我們更好的理解分子和細(xì)胞機(jī)制，神經(jīng)缺陷以及可能的康復(fù)/神經(jīng)保護(hù)策略。嚙齒動(dòng)物和非人靈長(zhǎng)類(lèi)的腦損傷模型簡(jiǎn)化了在人類(lèi)中觀察到的復(fù)雜事件，同時(shí)持續(xù)而有力地重現(xiàn)了原發(fā)性和繼發(fā)性損傷。此外，腦損傷模型還提供了評(píng)估可解讀生物標(biāo)記物的機(jī)會(huì)，這些生物標(biāo)記物可以跟蹤人類(lèi)腦損傷的進(jìn)展。
為了與彌漫性創(chuàng)傷性腦損傷的直接臨床相關(guān)性，已經(jīng)開(kāi)發(fā)和修改了幾種彌漫性損傷模型，包括液體沖擊、重量沖擊和爆炸損傷模型，以提供一個(gè)總結(jié)人類(lèi)創(chuàng)傷性腦損傷特征的臨床前平臺(tái)。液體沖擊損傷(FPI)通過(guò)開(kāi)顱向完整的硬腦膜提供液體壓力脈沖，開(kāi)顱可位于腦的外側(cè)或中央(雙側(cè)或混合性病理)。壓力脈沖是一個(gè)變量，可以控制改變損傷的嚴(yán)重程度。中線(或中央)FPI主要用于產(chǎn)生雙腦的DAI、出血和白質(zhì)損害。與人類(lèi)TBI相關(guān)，嚙齒動(dòng)物的中線FPI模型在研究彌漫性腦損傷的縱向病理生理學(xué)方面具有非常重要的價(jià)值。從FPI模型獲得的大量信息已經(jīng)闡明了與臨床后果相關(guān)的神經(jīng)生理學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)和行為表現(xiàn)等病理學(xué)問(wèn)題。重量沖擊可通過(guò)在有或沒(méi)有開(kāi)顱手術(shù)的情況下，在顱骨上誘導(dǎo)撞擊加速度。受傷的嚴(yán)重程度可以通過(guò)改變重量和高度下降來(lái)調(diào)整。除了廣泛的DAI模型誘導(dǎo)雙側(cè)神經(jīng)元損傷，表現(xiàn)為出血，與人腦外傷相似。爆炸TBI模型是用炸藥、壓縮空氣和沖擊波管中的氣體來(lái)模擬軍人中常見(jiàn)的爆炸傷害。該模型使用一個(gè)壓縮驅(qū)動(dòng)的激波管來(lái)誘發(fā)沖擊波，產(chǎn)生一系列的反應(yīng)，包括腦水腫、充血和血管痙攣。
在大多數(shù)的創(chuàng)傷性腦損傷動(dòng)物模型中可以觀察到行為改變，而行為分析的特性是理解神經(jīng)系統(tǒng)影響行為表型的關(guān)鍵。其可作為以探討功能和功能障礙的詳細(xì)機(jī)制，通過(guò)各種行為范式特征的行為庫(kù)類(lèi)比急性和慢性后遺癥的創(chuàng)傷性腦損傷幸存者。通過(guò)使用視頻跟蹤、自動(dòng)記錄和檢測(cè)技術(shù)來(lái)記錄和分析行為，這些檢測(cè)提供了敏感、客觀和可量化的行為測(cè)量。這些檢測(cè)包括神經(jīng)行為評(píng)估、探索行為、學(xué)習(xí)和記憶和感覺(jué)敏感性。這些行為模型具有高度的表面效度，其中動(dòng)物可觀察到的表現(xiàn)型再現(xiàn)了人類(lèi)的TBI情況。
腦損傷后回路功能障礙:適應(yīng)性和非適應(yīng)性反應(yīng)
動(dòng)物模型已經(jīng)擴(kuò)大了臨床發(fā)現(xiàn)，顯示彌漫性創(chuàng)傷性腦損傷后的受損神經(jīng)的可塑性。神經(jīng)可塑性具有高度的適應(yīng)性，并通過(guò)募集神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子來(lái)補(bǔ)償損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)來(lái)維持體內(nèi)平衡過(guò)程。彌漫性TBI引發(fā)了廣泛的再生反應(yīng)，包括幸存的神經(jīng)元的重新連接，以及剩余的軸突在去神經(jīng)區(qū)域附近的側(cè)枝發(fā)芽，以產(chǎn)生新的接觸。神經(jīng)膠質(zhì)和血管系統(tǒng)的變化有助于產(chǎn)生新的連接，在受損的大腦試圖恢復(fù)失去的功能時(shí)，非適應(yīng)性重組可能加重功能損害的程度。然而，目前還不清楚可塑性在多大程度上是非適應(yīng)的，并在回路中引發(fā)可能產(chǎn)生混合功能結(jié)果的不良反應(yīng)。存活下來(lái)的神經(jīng)元處于代謝壓力下，并被增加的病理負(fù)擔(dān)打擊。正在進(jìn)行的重組過(guò)程可能有助于對(duì)晚發(fā)性行為缺陷的觀察。因此可以合理地預(yù)測(cè)，PCSs背后的行為疾病是多種調(diào)整的結(jié)果，隨著時(shí)間的推移，由于細(xì)胞的改變，神經(jīng)傳遞和回路重組的改變而發(fā)生。
TBI誘導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)改變:對(duì)TBI的急性和慢性反應(yīng)
神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的失調(diào)已被認(rèn)為與幾種神經(jīng)退行性疾病以及神經(jīng)精神疾病有關(guān)。腦損傷后神經(jīng)遞質(zhì)的改變導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)受體及相關(guān)信號(hào)通路的代償性改變，這對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)水平的信息傳遞至關(guān)重要。大腦回路的功能部分是由幾個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)控制的，這些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)通過(guò)胞吐、攝取和循環(huán)事件來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)元的信息流動(dòng)。
主要的神經(jīng)遞質(zhì)
谷氨酸
谷氨酸是主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，與TBI神經(jīng)易感性的興奮毒性損傷更常見(jiàn)。谷氨酸通過(guò)誘導(dǎo)的去極化、刺激或突觸囊泡的胞外作用釋放到細(xì)胞外空間，控制著跨域范圍的回路功能。谷氨酸的清除主要來(lái)自細(xì)胞外，并且受位于星形膠質(zhì)細(xì)胞上具有高親和性和鈉依賴(lài)性的興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(EAATs)調(diào)控，細(xì)胞外谷氨酸水平的升高與代謝性谷氨酸受體結(jié)合，可通過(guò)繼發(fā)性損傷過(guò)程介導(dǎo)神經(jīng)損傷，并加劇現(xiàn)有的神經(jīng)病變。
幾項(xiàng)研究表明，嚴(yán)重的谷氨酸失調(diào)是腦外傷后幾天內(nèi)急性病理生理學(xué)的誘因。臨床微透析研究表明，細(xì)胞外谷氨酸水平在損傷后24小時(shí)和損傷后9天內(nèi)升高。局灶性和彌漫型TBI嚙齒動(dòng)物模型顯示，早在損傷后1小時(shí)細(xì)胞外谷氨酸水平就會(huì)升高。TBI誘導(dǎo)的細(xì)胞外谷氨酸的增加改變了谷氨酸受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體的定位，進(jìn)一步損害了細(xì)胞外對(duì)谷氨酸的調(diào)節(jié)，降低了谷氨酸的增殖能力和調(diào)節(jié)突觸信號(hào)的再攝取模式。腦損傷后，NMDA (n -甲基- d -天門(mén)冬氨酸)和AMPA(-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸)受體的長(zhǎng)時(shí)間激活可導(dǎo)致膜電位損失和細(xì)胞質(zhì)鈣水平增強(qiáng)的神經(jīng)退行性變。而過(guò)量的谷氨酸可以加劇受損神經(jīng)元的凋亡或壞死,星形膠質(zhì)細(xì)胞迅速有效的清除細(xì)胞外谷氨酸的能力可能具有保護(hù)作用，谷氨酸的興奮性毒性引起的神經(jīng)元損失程度仍有爭(zhēng)議。
GABA(氨基丁酸)
GABA (氨基丁酸),主要抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的神經(jīng)遞質(zhì),是合成的抑制性神經(jīng)元谷氨酸。雖然它也容易在結(jié)構(gòu)損傷后發(fā)生紊亂，TBI后也容易受到體內(nèi)平衡紊亂的影響。GABA能神經(jīng)元通過(guò)局部和投射神經(jīng)元驅(qū)動(dòng)大腦回路的抑制元素，形成回路的功能。釋放的GABA作用于位于軸突末端的離子型GABA A和GABA B受體等GABA能傳輸終端(GATs)并作用于周?chē)纳窠?jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)直至GABA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從細(xì)胞外間隙將其清除。GABA受體通過(guò)相位和維持持續(xù)抑制以及神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié)來(lái)調(diào)節(jié)具有高生理相關(guān)性的信息處理。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，TBI可導(dǎo)致GAT在損傷后24小時(shí)表達(dá)降低。磁共振光譜學(xué)(MRI)顯示，職業(yè)拳擊手反復(fù)輕度TBI的腦額葉皮層中GABA水平較低與記憶缺陷有關(guān)。利用這一技術(shù)，最近的研究表明，在輕度創(chuàng)傷性腦損傷后72小時(shí)和兩周，GABA的區(qū)域和時(shí)間特異性變化顯示大腦皮層的GABA水平降低。在同一區(qū)域，GABAB受體介導(dǎo)的抑制增加與運(yùn)動(dòng)腦震蕩后突觸可塑性的喪失有關(guān)。
急性TBI后，GABAA表達(dá)的改變了對(duì)基于時(shí)間的信號(hào)傳導(dǎo)至關(guān)重要的相位抑制，導(dǎo)致神經(jīng)元過(guò)度興奮和膜去極化。然而，氨基丁酸神經(jīng)傳遞的改變，急性或慢性地破壞興奮和抑制的平衡，這是一些神經(jīng)疾病的基礎(chǔ)。最近，電化學(xué)方法記錄了近實(shí)時(shí)的GABA神經(jīng)傳遞，這為理解GABA神經(jīng)傳遞在PCSs中的作用提供了豐富的機(jī)會(huì)。
谷氨酸和GABA負(fù)責(zé)維持回路功能所需的興奮-抑制平衡。創(chuàng)傷后癲癇(PTE)是創(chuàng)傷性腦損傷的一個(gè)主要的長(zhǎng)期后果，它是由于腦回路的興奮-抑制平衡發(fā)生改變而發(fā)生的?？拱d癇藥物尋求恢復(fù)興奮-抑制平衡，以成功地控制癲癇發(fā)作。雖然PTE是最常見(jiàn)的谷氨酸和GABA導(dǎo)致的失衡,重要的是要考慮到興奮-抑制性平衡是直接和/或間接涉及所有與創(chuàng)傷性腦損傷癥狀的眾多類(lèi)型和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體。為了解這種平衡的時(shí)間和局域，持續(xù)的研究是必要的，以改進(jìn)治療和管理副作用。
調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)
多巴胺
越來(lái)越多的證據(jù)表明兒茶酚胺能系統(tǒng)對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷的反應(yīng)非常脆弱。單胺神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺(DA)通過(guò)廣泛的DA投射調(diào)節(jié)大腦功能。DA神經(jīng)元胞體主要分布在中腦(黑質(zhì)、腹側(cè)被蓋區(qū))、嗅球和下丘腦。中腦DA神經(jīng)元具有一種長(zhǎng)而復(fù)雜的投射模式，使DA神經(jīng)元暴露于損傷的剪切力、氧化應(yīng)激、可塑性受損和神經(jīng)炎癥。多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)通過(guò)突觸前再攝取清除釋放的DA來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞外空間DA的持續(xù)時(shí)間。DA在認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、情緒、動(dòng)機(jī)和神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)程中發(fā)揮重要作用，這些過(guò)程是由紋狀體、邊緣系統(tǒng)和額葉皮質(zhì)的破壞造成的。
臨床研究表明，損傷后神經(jīng)信號(hào)傳遞會(huì)隨著時(shí)間的推移而中斷。一項(xiàng)針對(duì)人類(lèi)的計(jì)算機(jī)斷層成像研究顯示，在腦外傷142天后，紋狀體中紋狀體DA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT)減少。這可能導(dǎo)致突觸間隙DA水平持續(xù)增加，可氧化形成醌通過(guò)氧化應(yīng)激損傷細(xì)胞大分子。彌漫性腦部受傷中重度患者M(jìn)RI研究顯示黑質(zhì)體積減少,和紋狀體DAT水平與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)信息處理速度和執(zhí)行功能下降,有可能影響癥狀與注意缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD),帕金森病(PD)和亨廷頓氏病(HD)。
實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ屯瑯颖砻?，由于長(zhǎng)程軸突投射損傷可導(dǎo)致黑質(zhì)損傷和遠(yuǎn)端皮質(zhì)缺損。黑質(zhì)紋狀體多巴胺能軸突幾乎沒(méi)有髓鞘，因此更容易受到TBI剪切力的影響。外傷后1小時(shí)，TBI提高了DA水平和DA周轉(zhuǎn)率(即DA代謝物與DA的比值)，表明DA調(diào)節(jié)發(fā)生了劇烈變化。酪氨酸羥化酶(TH)是DA合成的限速酶。在受控的皮質(zhì)沖擊(局灶性損傷)后的14天內(nèi)，前額皮質(zhì)的TH和DA組織水平升高。與臨床報(bào)道相似，在局灶性TBI臨床前也有紋狀體DAT表達(dá)減少的報(bào)道。DA突起高度分叉，包含幾個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)釋放位點(diǎn)。中線FPI導(dǎo)致內(nèi)側(cè)前腦廣泛的DA軸突病理(損傷后1天)和紋狀體中促炎細(xì)胞因子的增強(qiáng)(損傷后6小時(shí))，這與DA的釋放減少有關(guān)。全組織高效液相色譜分析顯示，大鼠腦黑質(zhì)致密部28天后DA周轉(zhuǎn)增加，DA利用改變。
雖然與TBI相關(guān)的認(rèn)知問(wèn)題是多因素的，但大量的報(bào)道認(rèn)為多巴胺能(DAergic)神經(jīng)信號(hào)傳遞的中斷是一個(gè)重要因素。創(chuàng)傷性腦損傷后普遍存在的認(rèn)知領(lǐng)域包括記憶、學(xué)習(xí)、注意力受損，也包括持續(xù)注意力缺陷、信息處理速度和執(zhí)行功能，如工作記憶、解決問(wèn)題、規(guī)劃和沖動(dòng)控制。重要的是，認(rèn)知增強(qiáng)的治療方法關(guān)鍵取決于DA水平，因?yàn)镈A的突觸水平與認(rèn)知功能是非線性相關(guān)的。
去甲腎上腺素
去甲腎上腺素(NE)，又稱(chēng)去甲腎上腺素，是一種從I -酪氨酸中提取的兒茶酚胺，與腦損傷的急性和慢性反應(yīng)有關(guān)。大多數(shù)實(shí)驗(yàn)性腦損傷研究報(bào)告了NE水平的不一致變化。在局灶性腦損傷后觀察到NE改變的時(shí)間和區(qū)域依賴(lài)的變化，在6小時(shí)后大腦皮層和小腦對(duì)側(cè)發(fā)生改變，然后在傷后24小時(shí)雙側(cè)下丘腦、小腦、藍(lán)斑和髓質(zhì)發(fā)生。然而，全組織高效液相色譜分析結(jié)果顯示，體感覺(jué)皮層NE代謝(病灶后30分鐘)急劇增加，慢性減少持續(xù)到損傷后8周。具體來(lái)說(shuō)，NE已被證明通過(guò)其α- 2A受體影響處理速度，該受體的功能是增強(qiáng)靶神經(jīng)元的興奮性。在高階連通性水平上，NE調(diào)節(jié)固有網(wǎng)絡(luò)，特別是認(rèn)知(salience)網(wǎng)絡(luò)，認(rèn)知(salience)網(wǎng)絡(luò)的功能障礙會(huì)導(dǎo)致TBI后的認(rèn)知控制障礙。被診斷為多動(dòng)癥的患者可以考慮對(duì)NE失調(diào)進(jìn)行治療，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和抑郁。
乙酰膽堿
乙酰膽堿(ACh)是膽堿能系統(tǒng)的一種快速作用的神經(jīng)遞質(zhì)，可改變神經(jīng)元的興奮性，其變化與注意力、藥物濫用和食物攝入有關(guān)。對(duì)乙酰膽堿的神經(jīng)病理、電生理和藥理動(dòng)力學(xué)的臨床研究為腦外傷后膽堿能功能障礙提供了依據(jù)。雖然臨床報(bào)告很少，但對(duì)TBI患者的初步研究表明，腦脊液膽堿能功能改變，膽堿酯酶活性降低。在腦損傷大鼠的腦脊液中也發(fā)現(xiàn)了基礎(chǔ)乙酰基轉(zhuǎn)移酶(膽堿能神經(jīng)末梢的組成成分)水平升高和膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶(ChAT)活性降低。來(lái)自頭部損傷死亡患者的尸檢腦樣本顯示ChAT活性降低，表明膽堿能輸入活性降低。盡管在這方面的臨床資料有限，但這些發(fā)現(xiàn)表明，在腦外傷后，ACh神經(jīng)支配和突觸活動(dòng)存在缺陷。膽堿能神經(jīng)傳遞的丟失也是AD嚴(yán)重程度的相關(guān)因素，可能與TBI是AD的危險(xiǎn)因素，與AD相關(guān)疾病進(jìn)展有關(guān)。
動(dòng)物研究表明，F(xiàn)PI的急性作用會(huì)增加海馬的ACh水平。磷酸基膽堿灌注測(cè)量顯示，在中度FPI后12分鐘和4小時(shí)，TBI改變了大鼠中腦的乙酰膽堿代謝，表明膽堿能傳遞增強(qiáng)。認(rèn)知障礙是腦外傷后持續(xù)數(shù)年最常見(jiàn)的長(zhǎng)期缺陷。注意、記憶和執(zhí)行功能的調(diào)節(jié)是腦外傷后膽堿能系統(tǒng)的重要組成部分。實(shí)驗(yàn)報(bào)告將TBI后的認(rèn)知受損與膽堿能神經(jīng)傳遞的慢性改變聯(lián)系起來(lái)，提示邊緣腦區(qū)活動(dòng)減少。這已經(jīng)被證明是可控的皮質(zhì)沖擊造成局灶性腦損傷導(dǎo)致海馬高親和力膽堿攝取顯著降低，提示膽堿能功能障礙主要與膽堿能神經(jīng)元清除細(xì)胞外膽堿的能力降低有關(guān)。體內(nèi)微透析技術(shù)顯示，在受控制的皮質(zhì)沖擊腦損傷后，毒菌堿拮抗劑誘發(fā)了與空間記憶缺陷相關(guān)的海馬和新皮層中較低濃度的乙酰膽堿釋放。經(jīng)過(guò)控制的皮質(zhì)沖擊后的慢性時(shí)間點(diǎn)，乙酰膽堿誘發(fā)的釋放減少與使用微透析的自由運(yùn)動(dòng)行為動(dòng)物的持續(xù)性認(rèn)知缺陷有關(guān)。其他研究結(jié)果支持TBI導(dǎo)致的ChAT缺失與膽堿能失調(diào)有關(guān)。也有證據(jù)表明,對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷代償性反應(yīng)包括ACh膜泡運(yùn)輸體(負(fù)責(zé)乙酰膽堿的濃度在突觸囊泡),膽堿能的調(diào)停信號(hào)顯示增加海馬ACh膜泡轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)具有4周內(nèi)抑制受損延伸(VAChT)和減少毒蕈堿的受體亞型2 (M2)免疫反應(yīng)性的作用。
5-羥色胺(5 -HT)
5-羥色胺(5-HT)參與情緒調(diào)節(jié)，5-HT神經(jīng)傳遞失調(diào)在一般人群和TBI患者的神經(jīng)精神疾病中發(fā)揮重要作用。在大鼠中，中度的FPI已經(jīng)表明可以提高TBI后10分鐘的5-HT和5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)。然而代謝物5-HIAA細(xì)胞外水平在彌漫性TBI后10分鐘開(kāi)始下降。最近的研究發(fā)現(xiàn)，TBI通過(guò)調(diào)節(jié)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)來(lái)減少5-羥色胺的再攝取，從而阻止5-羥色胺的神經(jīng)儲(chǔ)存的補(bǔ)充，從而減少5-羥色胺的傳輸。已有研究表明，TBI誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥會(huì)降低損傷后21天的血清素/色氨酸比率?？偟膩?lái)說(shuō)，臨床前證據(jù)表明5-羥色胺的神經(jīng)傳遞隨著時(shí)間的推移而減少，導(dǎo)致神經(jīng)心理癥狀的表現(xiàn)或惡化。
創(chuàng)傷性腦損傷對(duì)精神健康的慢性后果不僅在嚴(yán)重創(chuàng)傷后得到確認(rèn)，而且在一些病例中也被劃分為輕度到中度。精神問(wèn)題可能是一個(gè)主要的臨床問(wèn)題，因?yàn)樗鼭撛诘馗蓴_康復(fù)和全面恢復(fù)。5-HT系統(tǒng)廣泛分布于整個(gè)大腦，調(diào)節(jié)各種行為過(guò)程。超過(guò)三分之一的創(chuàng)傷性腦損傷患者發(fā)展為重度抑郁，其風(fēng)險(xiǎn)與損傷嚴(yán)重程度相關(guān)。選擇性5 -羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)是目前治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、抑郁、焦慮和其他情緒障礙的一線藥物。SSRIs也用于AD, PD, HD和癲癇的治療。然而，這種治療與TBI的關(guān)系仍在研究中。
結(jié)論
越來(lái)越多的證據(jù)表明，與創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)的神經(jīng)傳遞的改變可能引發(fā)、加速或加劇與慢性創(chuàng)傷性腦病、癲癇、帕金森病、AD(和其他形式的癡呆)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、HD、PTSD、ADHD、焦慮癥和抑郁癥。神經(jīng)信號(hào)傳遞的調(diào)節(jié)是治療的主要目標(biāo)。然而，回路失調(diào)的病因?qū)W仍然知之甚少。越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)到，TBI是一種神經(jīng)疾病過(guò)程，而不是單一事件，是多種神經(jīng)紊亂和疾病的危險(xiǎn)因素，這有助于TBI診斷和治療的進(jìn)展。
體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)監(jiān)測(cè)的生物傳感器
評(píng)估神經(jīng)遞質(zhì)細(xì)胞外動(dòng)力學(xué)的研究可以提供關(guān)于腦外傷后神經(jīng)傳遞中斷的關(guān)鍵信息。通過(guò)評(píng)估區(qū)域依賴(lài)的突觸前釋放、細(xì)胞外清除、麻醉動(dòng)物的基礎(chǔ)濃度和自由行為動(dòng)物的行為相關(guān)信號(hào)，可以深入了解功能性神經(jīng)元通訊的各個(gè)方面。幾種技術(shù)已開(kāi)發(fā)和應(yīng)用于體內(nèi)測(cè)量各種腦疾病的神經(jīng)傳遞。之前已有報(bào)道神經(jīng)遞質(zhì)釋放事件在調(diào)節(jié)體內(nèi)平衡中的功能作用，以及對(duì)行為的影響。細(xì)胞熒光傳感器、微透析和快速掃描循環(huán)伏安法的使用已被用于探測(cè)原發(fā)性神經(jīng)缺陷和模型中神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)的變化。然而，隨著設(shè)備的空間和時(shí)間分辨率的提高，有助于捕獲神經(jīng)遞質(zhì)釋放和再攝取的內(nèi)源性微摩爾量級(jí)的改變。
電化學(xué)檢測(cè)與生物傳感器允許實(shí)時(shí)觀察和量化神經(jīng)遞質(zhì)事件。生物傳感器通常使用生物元素(酶)結(jié)合感興趣的特定分析物，并通過(guò)應(yīng)用電流，可以檢測(cè)和量化細(xì)胞外水平和動(dòng)力學(xué)釋放和清除在2-100 Hz。傳感器的尺寸也減小了，在某些情況下，它由單個(gè)電極上的幾個(gè)微傳感器組成。在制造過(guò)程中，對(duì)微傳感器應(yīng)用各種排斥層可以增加選擇性，以避免記錄內(nèi)源性電活性分子，從而防止對(duì)感興趣的分析物的檢測(cè)的干擾。電化學(xué)生物傳感器的設(shè)計(jì)隨著最近細(xì)針式探針的應(yīng)用而不斷發(fā)展，這種探針提高了亞區(qū)域和小原子核的空間分辨率。酶修飾電極和快速掃描循環(huán)伏安法被顯著用于快速神經(jīng)遞質(zhì)動(dòng)力學(xué)的空間監(jiān)測(cè)。快速掃描循環(huán)伏安法使用三角波電壓以及高掃描速率(300 V s-1)的碳纖維電極。微電極通過(guò)減去大的本底電流來(lái)測(cè)量循環(huán)伏安圖作為氧化和還原峰的特征。其他生物傳感器使用基于酶的微電極與電流檢測(cè)，提供更好的分辨率和最小的侵襲/組織損傷的優(yōu)勢(shì)。恒定電位的應(yīng)用可氧化或降低感興趣的分析物，這取決于其內(nèi)在的電化學(xué)特性，以檢測(cè)與微電極周?chē)锝M織的電活性呈線性關(guān)系的電流。雖然大多數(shù)傳統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)遵循基本的michael - menten動(dòng)力學(xué)預(yù)測(cè)，但也可以發(fā)生非經(jīng)典的包括自發(fā)事件、準(zhǔn)旁分泌作用、異步細(xì)胞外溢出、轉(zhuǎn)運(yùn)體、受體和通道介導(dǎo)的釋放。這些與化學(xué)傳遞相關(guān)的非經(jīng)典和微妙的變化需要新的數(shù)據(jù)分析方法和系統(tǒng)的神經(jīng)藥理學(xué)挑戰(zhàn)來(lái)提高與行為相關(guān)性的關(guān)聯(lián)。盡管如此，技術(shù)的發(fā)展允許微創(chuàng)方法直接監(jiān)測(cè)和操縱神經(jīng)化學(xué)傳輸，測(cè)量空間離散傳輸中行為相關(guān)回路的快速瞬態(tài)波動(dòng) (數(shù)量、時(shí)間和動(dòng)力學(xué))。
腦損傷回路和行為疾病: 觸須桶效應(yīng)
彌漫性TBI病理是廣泛損傷，導(dǎo)致分子，結(jié)構(gòu)和功能改變，并導(dǎo)致回路功能中斷。神經(jīng)回路的主要和次要損害是病理學(xué)的基礎(chǔ)，決定觀察到的行為輸出。因此，評(píng)估它們?cè)诮馄蕦W(xué)上的聯(lián)系對(duì)于理解TBI誘導(dǎo)的病理改變功能是至關(guān)重要的。其中一個(gè)突出的例子是大鼠的體感丘腦皮層回路的觸須桶回路(WBC)。嚙齒動(dòng)物的白質(zhì)處理來(lái)自肌層觸須的感覺(jué)信息，通過(guò)丘腦皮層和皮質(zhì)丘腦回路評(píng)估空間和結(jié)構(gòu)信息。觸須體感是嚙齒類(lèi)動(dòng)物的主要感覺(jué)形態(tài)，并由大腦處理的大部分區(qū)域所代表，類(lèi)似于人類(lèi)的觸覺(jué)、視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)。每根觸須都為感覺(jué)整合準(zhǔn)備了包括有多個(gè)淺、深振動(dòng)神經(jīng)的大濾泡，這些神經(jīng)與軀體上不同的三叉神經(jīng)突起相關(guān)。三叉神經(jīng)原投射到原感覺(jué)核(PrV)，到丘腦腹側(cè)后內(nèi)側(cè)核(VPM)的槍管，再到在第4層(S1BF)形成離散簇的初級(jí)體感覺(jué)皮層，后者構(gòu)成了“桶”場(chǎng)的基礎(chǔ)。每根須的軀體地形定位使得WBC在研究回路重組方面具有重要價(jià)值，這一點(diǎn)從WBC研究周?chē)窠?jīng)損傷反應(yīng)、發(fā)育模式、神經(jīng)編碼和神經(jīng)計(jì)算中的神經(jīng)可塑性的歷史中就可以得到證明。由于嚙齒類(lèi)動(dòng)物視力不佳，在環(huán)境探索中主要依賴(lài)于觸須功能，因此該回路為評(píng)估TBI誘導(dǎo)的縱向回路中斷以及在行為病態(tài)中表現(xiàn)出來(lái)的代償事件提供了理想模型。
Thomas等人觀察到，TBI誘導(dǎo)的VPM和S1BF的病理導(dǎo)致了自適應(yīng)回路再生不良，導(dǎo)致在須擾任務(wù)(whisker nuisance task, WNT)中對(duì)須刺激產(chǎn)生遲發(fā)性、持久性的感覺(jué)敏感性。通過(guò)三次連續(xù)5分鐘的手觸須刺激來(lái)評(píng)估大鼠對(duì)觸覺(jué)刺激的行為反應(yīng)。受傷和未受傷的假性大鼠對(duì)刺激的態(tài)度是矛盾的，而TBI導(dǎo)致回避、躲避和攻擊性增強(qiáng)，在4周后顯著，并在損傷后的8周內(nèi)保持存在。對(duì)觸須刺激的過(guò)敏反應(yīng)會(huì)因FPI后升高的顱內(nèi)壓(ICP)而加重，同時(shí)伴有神經(jīng)體細(xì)胞膜損傷和穿孔。WNT已經(jīng)成為一種可重復(fù)的方法，用于測(cè)量各個(gè)實(shí)驗(yàn)室、損傷模型和嚙齒類(lèi)動(dòng)物的回路異常。WNT中觀察到的TBI誘導(dǎo)的感覺(jué)超敏可與腦損傷幸存者通常經(jīng)歷的視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)超敏相似，這是一種優(yōu)秀的體內(nèi)模型，可以從縱向評(píng)估TBI后的適應(yīng)性回路重組如何導(dǎo)致遲發(fā)性行為的發(fā)病率。
使用觸須桶回路作為T(mén)BI誘導(dǎo)的行為相關(guān)回路中的神經(jīng)傳遞的理想模型，顯示了高敏感的谷氨酸與WNT反應(yīng)的嚴(yán)重程度相關(guān)。在麻醉動(dòng)物中，中度FPI后，使用谷氨酸選擇性MEAs的電化學(xué)方法記錄了觸須桶回路(谷氨酸能回路)傳遞的實(shí)時(shí)鉀(KCl)誘發(fā)的谷氨酸釋放。局部應(yīng)用等滲KCl溶液去極化微電極附近的突觸端，引起谷氨酸的釋放。損傷后28天，S1BF和VPM丘腦中誘發(fā)的谷氨酸濃度顯著增加，背側(cè)和內(nèi)側(cè)VPM有強(qiáng)烈的反應(yīng)。Sham大鼠和28天FPI大鼠的谷氨酸清除動(dòng)力學(xué)和谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體基因表達(dá)相似，說(shuō)明KCl誘發(fā)的谷氨酸釋放增加并非細(xì)胞外間隙谷氨酸清除緩慢所致。此外，KCl誘發(fā)的損傷動(dòng)物的谷氨酸釋放對(duì)電位門(mén)控鈣通道抑制劑ω-conotoxin更敏感，這表明KCl誘發(fā)的谷氨酸釋放增加是起源于突觸前的。VPM(和S1BF)反應(yīng)與WNT評(píng)估的感覺(jué)超敏程度相關(guān)，提示回路功能的改變影響行為反應(yīng)。本研究強(qiáng)調(diào)了體內(nèi)電化學(xué)如何被用于分離與行為病態(tài)相關(guān)的神經(jīng)傳遞方面，但它也受到麻醉動(dòng)物評(píng)估的限制。當(dāng)突觸前機(jī)制被暗示時(shí)，在清醒的大鼠中復(fù)制這些研究可以提供行為誘導(dǎo)的谷氨酸信號(hào)，這將提供關(guān)于信號(hào)如何變化的額外信息(增加的谷氨酸釋放，增加濃度，振蕩信號(hào)等等)。
以前以神經(jīng)傳遞的形式對(duì)神經(jīng)通路功能障礙對(duì)創(chuàng)傷后發(fā)病率的影響的研究依賴(lài)于微透析技術(shù)獲得的測(cè)量結(jié)果。微透析涉及植入一個(gè)帶有1 - 2mm半透膜的探針(用于大鼠和小鼠)，用于提取人工腦脊液中的細(xì)胞外神經(jīng)遞質(zhì)。探測(cè)器和插管注入引起300 - 500 微米之內(nèi)的組織損傷。神經(jīng)遞質(zhì)通常受到嚴(yán)格調(diào)控，產(chǎn)生細(xì)胞外濃度的短通量。每個(gè)樣本每1-10分鐘采集一次，不能檢測(cè)許多神經(jīng)遞質(zhì)的快速釋放和攝取。透析探針直徑較大(150 ~ 400 um)，持續(xù)注入人工腦脊液，可導(dǎo)致采樣區(qū)域的神經(jīng)遞質(zhì)稀釋。微透析提供了關(guān)于自由行為動(dòng)物中多種神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝物、肽和激素的信息，它有很多優(yōu)點(diǎn)，也有這些缺點(diǎn)?；蚓幋a神經(jīng)活動(dòng)指標(biāo)和雙光法的最新進(jìn)展提供了神經(jīng)遞質(zhì)釋放和神經(jīng)元活動(dòng)的無(wú)創(chuàng)可視化。此外，微透析技術(shù)已用于人類(lèi)患者，以評(píng)估創(chuàng)傷后大腦中的氨基酸濃度。然而，這些技術(shù)缺乏關(guān)于細(xì)胞外空間中神經(jīng)遞質(zhì)數(shù)量的信息，特別是影響突觸后反應(yīng)的振幅和持續(xù)時(shí)間的神經(jīng)遞質(zhì)清除的動(dòng)力學(xué)。電化學(xué)生物傳感器解決了時(shí)間動(dòng)力學(xué)問(wèn)題，提高了空間分辨率，減少了組織損傷(與微透析相比)，并能夠評(píng)估神經(jīng)遞質(zhì)釋放和清除的近實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)，但犧牲了評(píng)估多個(gè)目標(biāo)的能力。
電化學(xué)生物傳感器在體內(nèi)監(jiān)測(cè)神經(jīng)化學(xué)信號(hào)
在這幾十年里，神經(jīng)化學(xué)測(cè)量主要依賴(lài)于微透析，平行發(fā)展的方法，以提高分辨率在秒和亞秒的時(shí)間尺度上測(cè)量。這種發(fā)展是必要的，因?yàn)樯窠?jīng)遞質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)后的一連串事件涉及到廣泛的空間和時(shí)間尺度。最初，研發(fā)出的微電極以碳纖維為基礎(chǔ)，重現(xiàn)性低，不適合測(cè)量不能氧化或還原的分子，如谷氨酸鹽、GABA和ACh。過(guò)去幾年來(lái)在制造含有單個(gè)以上微電極的電化學(xué)生物傳感器(微電極陣列;已日益顯示是一個(gè)有效的工具的神經(jīng)傳遞檢測(cè)。MAEs已經(jīng)作為一個(gè)接口開(kāi)發(fā)了用于測(cè)量神經(jīng)遞質(zhì)的電流計(jì)量酶基生物傳感器，包括大腦細(xì)胞外空間的電活性和非電活性神經(jīng)遞質(zhì)的測(cè)量。有幾種獨(dú)特的類(lèi)型MEAs目前被用于評(píng)估神經(jīng)化學(xué)信號(hào)——在大小、陣列數(shù)量、材料等方面有所不同。多傳感器的結(jié)合可以提高空間分辨率(以微米為單位)，并對(duì)周?chē)鷮?shí)質(zhì)造成最小的組織損傷。酶生物傳感器在大腦研究中具有廣泛的應(yīng)用前景。酶基微電極陣列是監(jiān)測(cè)化學(xué)信號(hào)的一種更好的實(shí)用工具，它們克服了與低時(shí)間分辨率相關(guān)的限制，并在較高的采樣率下提供持續(xù)的體內(nèi)監(jiān)測(cè)。他們的檢測(cè)下限提供了涉及突觸事件和神經(jīng)遞質(zhì)溢出的近實(shí)時(shí)測(cè)量化學(xué)信號(hào)。MEA結(jié)合電流法被用來(lái)測(cè)量谷氨酸，GABA，腺苷，ACh，乳酸和葡萄糖。非電活性神經(jīng)化學(xué)物的檢測(cè)是通過(guò)將氧化酶固定在合適的聚合物膜上的電極表面，結(jié)合過(guò)氧化氫的電流檢測(cè)作為報(bào)告分子。鉑或其合金由于具有良好的電催化活性，常被用作電極記錄表面材料。重要的是，在微電極表面有牛血清白蛋白存在的情況下，通過(guò)戊二醛酶固定化聚合物來(lái)實(shí)現(xiàn)體內(nèi)生物傳感。MEA被用于監(jiān)測(cè)阿爾茨海默病、癲癇、應(yīng)激、衰老和動(dòng)物模型中細(xì)胞外谷氨酸的短暫變化創(chuàng)傷性腦損傷。MEAs的微縮使立體定位降低到感興趣的離散解剖區(qū)域，并允許長(zhǎng)期的神經(jīng)遞質(zhì)記錄。MEAs的一個(gè)限制是，它們可能會(huì)由于失去排斥層而失去靈敏度。然而，發(fā)現(xiàn)這種損失是短暫的，因此并不妨礙對(duì)數(shù)據(jù)的解釋。根據(jù)MEA的設(shè)計(jì)，與微透析相比，他們還限制了可以測(cè)量的細(xì)胞外分析物的數(shù)量。多邊環(huán)境協(xié)定報(bào)告了由幾個(gè)變量形成的當(dāng)前變化，包括適當(dāng)?shù)臏?zhǔn)備和成功使用前的校準(zhǔn)。干擾物和代謝物的測(cè)量可以通過(guò)MEA的表面修飾以及使用自參照技術(shù)來(lái)克服。未來(lái)植入電極的設(shè)計(jì)和制造需要改進(jìn)技術(shù)來(lái)解決這些限制。
走向未來(lái):自由移動(dòng)動(dòng)物的記錄
在清醒的、自由活動(dòng)的動(dòng)物體內(nèi)使用電流測(cè)量法的電化學(xué)記錄允許評(píng)估行為任務(wù)期間的實(shí)時(shí)神經(jīng)遞質(zhì)變化。由于大腦區(qū)域的深度和記錄自由行為的動(dòng)物的需要，這仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，但是微電極制造的進(jìn)步允許探測(cè)化學(xué)事件為長(zhǎng)期的實(shí)驗(yàn)。一些研究已經(jīng)開(kāi)始使用這種方法來(lái)研究與進(jìn)食、尋求獎(jiǎng)勵(lì)、睡眠覺(jué)醒、成癮和注意缺陷多動(dòng)行為等定義明確、可量化的行為相關(guān)的自發(fā)性神經(jīng)化學(xué)事件。繼續(xù)研究包括創(chuàng)傷性腦損傷在內(nèi)的其他疾病模型的動(dòng)態(tài)神經(jīng)遞質(zhì)變化和行為，將有助于我們對(duì)創(chuàng)傷后神經(jīng)信號(hào)的理解。這些記錄也可以同步到行為的視頻記錄，將行為與電流測(cè)量的記錄聯(lián)系起來(lái)。直接評(píng)估的神經(jīng)傳遞提供同步測(cè)量與其他測(cè)量的神經(jīng)元活動(dòng)與毫秒的精度。新興的方法包括設(shè)計(jì)能夠同時(shí)評(píng)估神經(jīng)電活動(dòng)和局部場(chǎng)電位(LFPs)的微電極。神經(jīng)化學(xué)信息與電生理方法的整合將大大擴(kuò)展我們對(duì)回路-神經(jīng)遞質(zhì)關(guān)系的理解。此外，整合方法已經(jīng)被一些研究驗(yàn)證，這些研究為兩者提供了關(guān)鍵的見(jiàn)解。
體內(nèi)評(píng)估的進(jìn)展使我們能夠深入了解在麻醉和清醒的動(dòng)物中誘發(fā)動(dòng)作電位放電的閾值事件的本質(zhì)。具體地說(shuō)，直接測(cè)量大腦化學(xué)信號(hào)時(shí)，結(jié)合其他生理方法，通過(guò)復(fù)雜的觀察工作和隨意的操作研究來(lái)操縱神經(jīng)元活動(dòng)，可以提供有價(jià)值的信息。結(jié)合光遺傳學(xué)或化學(xué)遺傳方法，靶向神經(jīng)系統(tǒng)推斷出神經(jīng)遞質(zhì)事件和行為之間的因果關(guān)系。光遺傳學(xué)結(jié)合體內(nèi)電化學(xué)評(píng)估已經(jīng)被證明對(duì)研究麻醉動(dòng)物海馬和額葉皮質(zhì)中的谷氨酸信號(hào)有效。當(dāng)應(yīng)用于現(xiàn)有的行為模型時(shí)，這對(duì)于研究體內(nèi)疾病的回路水平機(jī)制尤其重要，因?yàn)檩敵龃胧┛梢詾槲磥?lái)的臨床轉(zhuǎn)化提供幫助。代謝和血管反應(yīng)的變化是神經(jīng)活動(dòng)恢復(fù)腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)改變組織氧合的結(jié)果。這些變化形成了神經(jīng)成像方法的基礎(chǔ)，如功能性磁共振成像。代謝性腦疾病改變氧利用和組織氧缺乏，從而破壞神經(jīng)回路。雖然無(wú)創(chuàng)神經(jīng)成像方法具有很大的臨床優(yōu)勢(shì)，但觀察到的反應(yīng)受到血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)和有限的空間分辨率等其他因素的影響。陶瓷基鉑MEAs已被用于麻醉大鼠腦內(nèi)pO2變化的體內(nèi)記錄，其對(duì)氧還原具有良好的電催化活性，且檢測(cè)限低。在最近的一項(xiàng)概念驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，我們的實(shí)驗(yàn)室證實(shí)，在外傷后1天mFPI后，觸須桶回路的耗氧量和LFPs顯著降低，這意味著可以采用其他方法監(jiān)測(cè)TBI后行為相關(guān)回路功能的變化。
非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)和豬的記錄表明，在細(xì)胞外空間對(duì)行為相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)的電化學(xué)分析方面取得了非凡的進(jìn)展。2013年，一種新型的結(jié)合伏安檢測(cè)的無(wú)線傳感裝置在晚期PD中被展示。研究的重點(diǎn)是進(jìn)一步的小型化生物傳感器，以記錄突觸水平，提高時(shí)間分辨率，更準(zhǔn)確地記錄釋放/再攝取的改變，提高選擇性(區(qū)分神經(jīng)遞質(zhì))和信噪比，并增加可同時(shí)記錄的目標(biāo)數(shù)量。一些策略也被開(kāi)發(fā)出來(lái)如生物相容性，衰減植入后的異物反應(yīng)，增加壽命，提高性能和分辨率，減少系帶偽影(例如，無(wú)線)，并增加多組電極的靈活性，以最小化在插入過(guò)程中的組織損傷，。然而，這些方法尚未合并成一個(gè)單一的MEA。雖然臨床應(yīng)用的局限性仍然存在，但這項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展正迅速走向這樣一個(gè)階段:植入的好處和從記錄中獲得的信息將超過(guò)對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)。
外周對(duì)神經(jīng)傳遞和PCSs的影響
在這篇綜述中，我們關(guān)注的是腦損傷后神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)改變的主要機(jī)制——神經(jīng)回路重組和功能障礙。下面的部分旨在說(shuō)明最近在介導(dǎo)神經(jīng)傳遞方面的外周影響，這些影響可能與體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)監(jiān)測(cè)的治療和應(yīng)用有關(guān)。
神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)免疫的相互作用
新興研究報(bào)道，相當(dāng)一部分TBI患者(高達(dá)25%)報(bào)告慢性?xún)?nèi)分泌失調(diào)，涉及生長(zhǎng)激素、性腺、甲狀腺、腎上腺和抗利尿激素。激素受體位于神經(jīng)元上，可以影響神經(jīng)回路的功能。然而，關(guān)于神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)對(duì)TBI誘導(dǎo)的PCSs相關(guān)神經(jīng)化學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)的影響的研究很少。例如，在實(shí)驗(yàn)性TBI后，HPA軸的慢性失調(diào)可能與基線循環(huán)糖皮質(zhì)激素水平的變化以及以性別特異性的方式對(duì)壓力的反應(yīng)有關(guān)。糖皮質(zhì)激素受體位于每一種細(xì)胞類(lèi)型上，調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞和神經(jīng)炎癥反應(yīng)。隨著對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫相互作用的日益認(rèn)識(shí)，基于小膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)狀態(tài)提出了小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)內(nèi)分泌失調(diào)的潛在貢獻(xiàn)。由免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞)引起的增強(qiáng)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)可能為類(lèi)似抑郁癥的特征奠定了基礎(chǔ)。
性荷爾蒙
關(guān)于人腦結(jié)構(gòu)和神經(jīng)精神疾病易感性的性別差異已經(jīng)有文獻(xiàn)記載。然而，它們?cè)赑CSs的持續(xù)和發(fā)展方面的作用還沒(méi)有得到充分的探索。研究表明許多神經(jīng)遞質(zhì)存在性別差異，包括血清素能、膽堿能和腎上腺素能系統(tǒng)。研究結(jié)果還表明，包括雌激素和孕酮在內(nèi)的性激素介導(dǎo)了TBI后育齡婦女的不良預(yù)后。眾所周知，卵巢激素對(duì)突觸傳遞具有調(diào)節(jié)作用，調(diào)控突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放或突觸后受體作用可能是TBI術(shù)后影響的靶點(diǎn)。
腸腦軸
多器官反應(yīng)對(duì)急性和慢性創(chuàng)傷性腦損傷的影響已得到越來(lái)越多的支持。腦與全身生理的相互作用，包括腦損傷后身體器官的功能，可間接影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)或調(diào)節(jié)因子。創(chuàng)傷性腦損傷的后遺癥導(dǎo)致代謝和腸功能的顯著改變，影響周?chē)到y(tǒng)。創(chuàng)傷性腦損傷幸存者常報(bào)告胃腸功能障礙，如腸通透性增加、胃排空減少和腸收縮力減弱。腸-腦軸的兩條交互路線是通過(guò)迷走神經(jīng)和腸道微生物群。迷走神經(jīng)刺激目前正在進(jìn)行臨床前和臨床評(píng)估，以改善運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、水腫、炎癥和血腦屏障破壞。胃腸道疾病會(huì)破壞微生物群(腸道細(xì)菌)，積累的數(shù)據(jù)表明，微生物群是影響大腦功能、行為和宿主生理的雙向腸-腦軸的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。臨床前報(bào)告顯示TBI后微生物群失調(diào)。然而，與PCSs的聯(lián)系還沒(méi)有被研究。有證據(jù)表明，與神經(jīng)傳遞相關(guān)的行為受到微生物群的影響，某些細(xì)菌具有產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)和/或神經(jīng)遞質(zhì)的前體的能力。已發(fā)現(xiàn)幾種細(xì)菌，包括雙歧桿菌和乳酸菌產(chǎn)生GABA，乳酸菌產(chǎn)生DA，乳酸菌產(chǎn)生ACh和Escherichia spp產(chǎn)生5-HT，而它們對(duì)大腦功能的影響正在慢慢被闡明。特別是，眾所周知，腸道微生物可以調(diào)節(jié)大腦中合成5-羥色胺所必需的色氨酸代謝。腸道也可以作為一個(gè)內(nèi)分泌器官通過(guò)生產(chǎn)微生物神經(jīng)代謝物。具體來(lái)說(shuō)，GABA是由某些共生微生物直接或間接產(chǎn)生，影響腸-腦相互作用。
其他器官
輕度創(chuàng)傷性腦損傷可通過(guò)改變氧化還原穩(wěn)態(tài)增強(qiáng)肝臟炎癥標(biāo)志物，考慮到這些標(biāo)志物對(duì)腦和機(jī)體之間的相互作用具有廣泛的影響，促炎因子通過(guò)被破壞的血腦屏障泄漏可加重腦損傷病理。TBI可通過(guò)增加促炎趨化因子表達(dá)和細(xì)胞凋亡促進(jìn)心血管危險(xiǎn)因素。脾臟是一個(gè)重要的淋巴器官，由交感神經(jīng)纖維支配，交感神經(jīng)纖維與脾臟免疫細(xì)胞接觸形成神經(jīng)免疫鏈。增強(qiáng)的促炎水平被認(rèn)為是彌漫性腦損傷的急性反應(yīng)。交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)與免疫細(xì)胞表面的受體結(jié)合，在脾臟的微環(huán)境生態(tài)位內(nèi)，免疫細(xì)胞受體與神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合，對(duì)神經(jīng)末梢產(chǎn)生作用。
結(jié)束語(yǔ)
在這篇綜述中,我們討論了基于臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)的急性和慢性輕度創(chuàng)傷性腦損傷后的病理生理反應(yīng), 神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的改變，這是導(dǎo)致回路缺失的基礎(chǔ)，可以損害和/或補(bǔ)償使神經(jīng)元對(duì)損傷作出反應(yīng)的過(guò)程。TBI誘導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的改變被認(rèn)為是PCSs發(fā)展的關(guān)鍵，而這些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)構(gòu)成了大多數(shù)神經(jīng)元表達(dá)的核心機(jī)制。多種體內(nèi)電化學(xué)測(cè)量與提高分辨率提供了直接量化和特征動(dòng)態(tài)實(shí)時(shí)神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)機(jī)制的窗口，可在行為期間操作，以提供重要的病理生理學(xué)的回路功能的細(xì)節(jié)。隨著干擾工具應(yīng)用的進(jìn)展，可以更直接地調(diào)節(jié)參與自由行為和定義行為的動(dòng)物體內(nèi)對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)的控制(詳見(jiàn)圖1)?？紤]到在疾病狀態(tài)(包括TBI)中調(diào)節(jié)神經(jīng)化學(xué)信號(hào)尚未滿(mǎn)足的臨床需求，電化學(xué)表征的未來(lái)可以完全適應(yīng)于應(yīng)用行為干預(yù)，使神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)正?；?。損傷導(dǎo)致急性和慢性神經(jīng)功能缺陷，創(chuàng)傷性腦損傷后的回路修復(fù)和重新連接導(dǎo)致了自適應(yīng)不良回路的形成。損傷后的特征模式為損傷相關(guān)的代謝或神經(jīng)功能缺失后的神經(jīng)過(guò)程和細(xì)胞體的病理生理提供了潛在的背景。TBI誘導(dǎo)的神經(jīng)反應(yīng)損傷演變成回路中斷，導(dǎo)致腦震蕩后癥狀(PCSs)的發(fā)展。神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)是神經(jīng)回路的重要組成部分(也受外周系統(tǒng)組成部分的影響)，調(diào)節(jié)許多在腦外傷后受損的行為功能。對(duì)這些神經(jīng)遞質(zhì)變化的評(píng)估可以了解腦損傷回路的重要方面，并成為調(diào)節(jié)的潛在目標(biāo)。采用不同方法記錄細(xì)胞外神經(jīng)遞質(zhì)水平的實(shí)驗(yàn)研究提供了評(píng)估神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)變化的方法，其中測(cè)量采用高空間和時(shí)間分辨率。將顯示慢性行為缺陷的臨床相關(guān)腦損傷模型與能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)測(cè)行為相關(guān)回路中的神經(jīng)遞質(zhì)的體內(nèi)技術(shù)相結(jié)合，為理解腦損傷導(dǎo)致的神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)的代償性變化提供了一種強(qiáng)大而創(chuàng)新的方法。在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，使用干擾工具可以更直接地調(diào)節(jié)參與自由行為和定義行為的動(dòng)物體內(nèi)對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)的控制。這種方法可以用來(lái)理解藥物干預(yù)對(duì)治療的影響，改變了TBI后的神經(jīng)遞質(zhì)傳遞。
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