膠質(zhì)淋巴或glymphatic通路是最近在嚙齒動物大腦中發(fā)現(xiàn)的液體清除通路。該通路促進(jìn)腦脊液 (CSF) 沿動脈血管周圍間隙流入大腦，然后流入由水通道蛋白 4 (AQP4) 水通道促進(jìn)的腦間質(zhì)。然后該通路將流量引導(dǎo)至靜脈血管周圍和神經(jīng)周圍空間，最終將溶質(zhì)從神經(jīng)纖維網(wǎng)清除到腦膜和頸部淋巴引流管中。在嚙齒動物中，glymphatic 通路主要在睡眠期間活躍，此時(shí)有害代謝物如淀粉樣蛋白 β (Aβ) 的清除率相對于清醒狀態(tài)增加了兩倍。Glymphatic 功能障礙已在創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI)、阿爾茨海默病 (AD) 和微梗塞病的動物模型中得到證實(shí)，最有可能與 AQP4 的表達(dá)紊亂有關(guān)。
人類也存在類淋巴和腦膜淋巴系統(tǒng)。鞘內(nèi)注射造影劑的 MRI 成像顯示 CSF 沿著與嚙齒動物中概述的類淋巴系統(tǒng)非常相似的通路流動。此外，PET 研究表明，在睡眠剝奪后，Aβ 會在健康大腦中積聚，這表明人體淋巴通路可能也主要在睡眠期間活躍。其他 PET 研究表明，與健康對照相比，AD 患者腦脊液中 Aβ 和 tau 示蹤劑的清除率降低。
蛋白質(zhì)聚集是阿爾茨海默病、(AD) 帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化和其他神經(jīng)退行性疾病患者的共同特征（大家回憶一下病理學(xué)變性的概念）。這意味著大腦清除率降低可能是神經(jīng)退行性疾病的共同現(xiàn)象。腦實(shí)質(zhì)不含淋巴管，使得除去的蛋白質(zhì)廢物歷來被歸因于細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)降解過程，包括自體吞噬和泛素化的而一些蛋白質(zhì)，如淀粉樣蛋白-β (Aβ) 也可以通過跨血腦屏障 (BBB) 的特異性轉(zhuǎn)運(yùn)被清除。雖然腦實(shí)質(zhì)內(nèi)間質(zhì)液 (ISF) 的運(yùn)輸傳統(tǒng)上僅歸因于擴(kuò)散，但一些歷史觀察表明，有一種類似淋巴管的系統(tǒng)，可引流至嚙齒動物大腦中的頸部淋巴管，這可能構(gòu)成一個未被重視的補(bǔ)充方面的大腦清除。最近對活體小鼠大腦中腦脊液 (CSF) 流動的 光子顯微研究表明存在glymphatic 通路，這是一種具有強(qiáng)大能力的新型大腦清除機(jī)制。
類淋巴通路的生理
類淋巴通路是一個高度組織的流體運(yùn)輸系統(tǒng)。在其初始部分，來自蛛網(wǎng)膜下腔的腦脊液通過軟腦膜大動脈的血管周圍空間流入大腦。隨著血管樹的分支，腦脊液通過穿透動脈的血管周圍間隙（也稱為 Virchow-Robins 間隙）進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)）。從血管周圍空間，CSF 然后流過神經(jīng)膠質(zhì)基底膜和與腦實(shí)質(zhì)接壤的星形膠質(zhì)細(xì)胞末端。星形細(xì)胞尾足密集表達(dá)水通道水通道蛋白 4 (AQP4)，它促進(jìn) CSF 流入腦實(shí)質(zhì)，在那里它與 ISF 混合。在間質(zhì)中，液體通過定向到靜脈血管周圍和神經(jīng)周圍空間的極化凈液體運(yùn)動擴(kuò)散。最終，腦脊液沿著顱神經(jīng)和脊神經(jīng)的神經(jīng)鞘、腦膜淋巴管和蛛網(wǎng)膜顆粒排出。每條排水路線的相對重要性仍然存在爭議。小鼠和人類的主要腦脊液出口部位是沿著嗅覺神經(jīng)，穿過篩板到達(dá)鼻粘膜到達(dá)頸部淋巴管。
脈絡(luò)叢中產(chǎn)生的腦脊液 (CSF) 從腦室流向大腦和脊髓的蛛網(wǎng)膜下腔。顱腦脊液（紅色箭頭）的出口位點(diǎn)分為三種功能上不同的類別，即顱和脊神經(jīng)的神經(jīng)周圍袖套，硬腦膜淋巴管，和蛛網(wǎng)膜顆粒。每個出口途徑的貢獻(xiàn)和意義仍然是一個有爭議的問題。嚙齒動物和人類的主要神經(jīng)周圍出口部位是沿著嗅覺神經(jīng)通過篩板 (1) 通向鼻粘膜的淋巴管。從這里腦脊液被引流到頸部淋巴結(jié)。嚙齒動物中其他重要的神經(jīng)周圍外流途徑是三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)和脊髓副神經(jīng) (2)。硬腦膜淋巴管也被證明將腦脊液輸送到頸部淋巴系統(tǒng) 。在人類中，腦膜淋巴管已通過 MRI 可視化，位于硬腦膜竇、腦膜中動脈和篩板周圍。蛛網(wǎng)膜顆粒是腦脊液流入矢狀竇的蛛網(wǎng)膜突起，是唯一已知的直接排入血流的出口部位。傳統(tǒng)上，該部位被認(rèn)為是主要的腦脊液流出部位，但有證據(jù)表明，在生理顱內(nèi)壓下，幾乎沒有腦脊液進(jìn)入。脊髓中 CSF 的主要出口部位是沿脊神經(jīng) 。
臨床意義
小鼠中研究顯示，與清醒狀態(tài)相比，睡眠期間Aβ 1-40 的淋巴清除率增加了一倍。相反，小鼠睡眠不足會導(dǎo)致各種腦脊液代謝物的清除率顯著降低。睡眠質(zhì)量差是人類認(rèn)知能力下降和癡呆癥的已知風(fēng)險(xiǎn)因素；而這種風(fēng)險(xiǎn)很可能是通過降低的淋巴系統(tǒng)功能來實(shí)現(xiàn)的。在人類中，一個晚上的睡眠剝奪會導(dǎo)致 Aβ 水平升高，通過 PET 量化的海馬、海馬旁和丘腦區(qū)域和慢波睡眠中斷會導(dǎo)致腦脊液 Aβ 水平升高。
淋巴途徑的病理變化。
衰老和幾種疾病與動物和人類中腦脊液流入 glymphatic 途徑的減少和/或清除效率的降低有關(guān)。在衰老的小鼠中，血流變化可能是由于血管順應(yīng)性降低、AQP4 表達(dá)增加和 AQP4 遠(yuǎn)離星形細(xì)胞末端的錯誤定位引起的，這些都導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)流入減少。在一項(xiàng)人類死后研究中，AQP4 表達(dá)隨年齡增加而增加，盡管沒有 AQP4 錯誤定位。在 AD 的小鼠模型中，可溶性和不溶性 Aβ 斑塊會引起 AQP4 錯誤定位和腦脊液流入受損。在 AD 患者中，CSF 清除率降低并與 Aβ 水平呈負(fù)相關(guān)。與非 AD 受試者相比，AD 患者的驗(yàn)尸研究發(fā)現(xiàn) AD 患者的 AQP4 錯誤定位和總 AQP4 表達(dá)增加。在缺血性中風(fēng)的嚙齒動物模型中，壞死核心在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)形成，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞在其周圍形成屏障（膠質(zhì)瘢痕）以遏制損傷和壞死時(shí)形成的有毒物質(zhì)。壞死核的內(nèi)容物通過可滲透的膠質(zhì)瘢痕滲入血管周圍間隙。在 iNPH 患者中，glymphatic 功能廣泛受損，其特征是鞘內(nèi)注射造影劑后流入延遲和清除率降低。在 2 型糖尿病 (DM2) 的大鼠模型中，腦脊液示蹤劑長時(shí)間滯留在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，表明靜脈周流出量減少。這一發(fā)現(xiàn)尚未在人類中得到復(fù)制，但我們推測大腦清除率降低可能導(dǎo)致 DM2 患者常見的認(rèn)知能力下降。
參考文獻(xiàn)：Lancet Neurol. 2018 Nov;17(11):1016-1024.
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