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    肺炎克雷伯菌是一種有包膜，不能活動的兼性厭氧革蘭陰性菌。1875年，Edwin Klebs首次在一例肺炎患者的氣道分泌物中分離得到，后來在1882年由Carl Friedl?nder首次描述，因此該細菌一度被稱為Friedl?nder菌。克雷伯菌屬包括臭鼻克雷伯菌、肺炎克雷伯菌鼻硬結(jié)亞種、肺炎克雷伯菌，后者是重要的機會性和醫(yī)源性病原體，具有重要的臨床意義?？死撞暇谌祟惐乔缓拖乐卸ㄖ玻话悴粫鹑魏伟Y狀性疾病，當宿主免疫無法控制病原體生長時定植菌可能會引起感染，如合并糖尿病、接受糖皮質(zhì)激素治療或接受器官移植。該文章將從肺炎克雷伯菌生物學(xué)及其發(fā)病機制、防控策略等關(guān)鍵問題上進行綜述

    克雷伯氏菌在自然界大量存在，常見于土壤、水喝其他物體表面。肺炎克雷伯菌在人體中常定植在各種黏膜表面，包括上呼吸道和腸道，定植的比例因人們居住的環(huán)境和生活習(xí)慣的不同而有很大的差異。最新的研究表明，克雷伯氏菌在亞洲人群中的定植率為18.8-87.7%，在西方國家中的定植率在5-35%。在非醫(yī)院環(huán)境中，克雷伯氏菌在糞便中的攜帶率在5-38%，在鼻咽部的定植率為1-6%，其極少在皮膚上定植，且大多都是短暫的定植而不長久。而在醫(yī)院環(huán)境中，其在鼻咽部的定植率升高至19%，在胃腸道中可高達77%。因此胃腸道定植肺炎克雷伯菌是細菌傳播和感染其他部位的主要感染源。Selden等人的研究表明肺炎克雷伯桿菌感染時胃腸道定植菌的血清型和致病菌相似。最新的研究也證實了肺炎克雷伯菌定植菌和感染致病菌之間的關(guān)系。在一項縱向研究中，共納入1765例胃腸道有克雷伯氏菌的定植的患者，追蹤3個月，評估其呼吸道、泌尿道及血流感染情況，結(jié)果表明406例患者中有21例（5.3%）發(fā)生了感染，而沒有定植者中只有1.3%發(fā)生了感染。基因測序揭示大部分克雷伯氏菌感染都源自其自身定植菌。

       Gorrie等人在分析498例ICU患者肺炎克雷伯菌定植和感染易感性之間的關(guān)系時，同樣發(fā)現(xiàn)了，定植組患者有16%發(fā)生了感染，而沒有定植者感染肺炎雷伯菌的比例只有3%。全基因組測序顯示，患者的感染致病菌來自定植菌。從基因組的角度來看，這些研究表明胃腸道定植微生物群是醫(yī)院性肺炎克雷伯菌感染的主要來源，其中80%的感染都是定植菌來源的。從定植到感染，主要是由于潛在疾病或免疫調(diào)節(jié)障礙引起宿主防御受損。為了支持這一觀點，Lee等人在分析101例確診克雷伯菌血癥患者時發(fā)現(xiàn)36%合并糖尿病，26%患有惡性腫瘤。

       區(qū)分定植和感染一直是困擾臨床醫(yī)生和研究人員的主要問題，這也使得后續(xù)的干預(yù)策略變得困難，以下列出了幾個可區(qū)分定植和感染的因素：

    高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）是肺炎克雷伯菌常在社區(qū)環(huán)境中感染相對健康人群，常表現(xiàn)為多個器官受累。hvKP在臺灣一例肺炎并發(fā)肝膿腫、腦膜炎及眼內(nèi)炎的患者被首次報道，該株細菌具有超粘液性表型（拉絲試驗> 5 mm）因此也被稱為超粘液性肺炎克雷伯菌?？赏ㄟ^質(zhì)粒上獨特的序列將其和典型的肺炎克雷伯菌株區(qū)分開來。這些菌株的高毒力在一些動物模型中得到描述，如50%致死劑量（LD50）低至103個菌落。超粘液表型是由其中一些菌株中的特異性質(zhì)粒合成的。據(jù)此認為Friedlander在1882年分離出的第一個菌株是hvKP，因其具有高致病性，可感染身體多個部位。然而，隨后的研究表明并非所有的hvKP都具有高粘液表型，而且一些普通的肺炎克雷伯菌也可以具有高粘液型，因此提示超粘液表型液可存在于非高毒力的克雷伯菌菌株中。目前，歐洲、亞洲和美國菌右hvKP的病例報道。

      北美首例hvKP感染病例是一名38隨非裔美國人，表現(xiàn)為頭痛和發(fā)熱，診斷為hvKP感染的肝膿腫，并發(fā)眼內(nèi)炎和腦膜炎（見表1）。紐約的Elmhurst醫(yī)院對56例肝膿腫進行回顧分析，其中36%患者由hvKP感染所致，影像學(xué)檢查、血培養(yǎng)或肝膿腫抽吸液體培養(yǎng)證實。隨后出現(xiàn)越來越多hvKP感染報道，且肺炎克雷伯菌感染后的多器官累及（如肝膿腫、菌血癥、腦膜炎、眼內(nèi)炎、壞死性筋膜炎）的報道也越來越多，這些均表明hvKP的患病率很高，亟需全球關(guān)注和重視。hvKP感染最早的臨床線索包括培養(yǎng)陽性的患者出現(xiàn)肝膿腫、菌血癥。因其病死率高，早期診斷早期治療尤為重要。

表1. 全球各大洲首例報道的hvKP患者

    病原體可通過多種機制對抗生素產(chǎn)生耐藥，包括產(chǎn)??內(nèi)酰胺酶、易感外膜蛋白的丟失、靶點的改變、生物膜形成、外排泵、整合子。病原體暴露在亞致死濃度的抗生素中會產(chǎn)生耐藥。除臨床濫用抗生素外，人們在日常生活中也會經(jīng)常接觸到多種非醫(yī)用抗菌藥物，包括肉類產(chǎn)品中的家禽接觸抗生素導(dǎo)致病原體耐藥性增加。在臨床和非臨床中抗生素的使用增加和臨床分離到的耐藥菌數(shù)量增加有關(guān)，包括碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌（CRKP）。

        近年來，碳青霉烯類抗生素在臨床中的廣泛應(yīng)用增加了肺炎克雷伯菌對碳青霉類的耐藥性。自20世紀90年代以來，CRKP逐漸在世界范圍內(nèi)流行，且感染病死率很高（見表2）。病原體對碳青霉烯類抗生素耐藥是導(dǎo)致院內(nèi)感染患者死亡的獨立危險因素。肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類耐藥的機制主要是產(chǎn)Ambler A類碳青霉烯酶（即KPC酶）、B類（金屬酶NDM、VIM、IMP）和D類（OXA）。

表2.  首次報道的碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌（CRKP）

        KPC的編碼基因為blaKPC，可通過基于Tn3的轉(zhuǎn)座子Tn4401由質(zhì)粒在不同肺炎克雷伯菌中轉(zhuǎn)移，blaKPC也可以傳播給其他細菌，如腸桿菌和銅綠假單胞菌。攜帶blaKPC的肺炎克雷伯菌近年來在全球范圍內(nèi)均有被分離到。1996年，第一株blaKPC肺炎克雷伯菌在卡羅萊納州北部的一家醫(yī)院被分離出來，并通過ICARE計劃提交給CDC。2005年法國報道了首例CRKP，即一例80歲患者前列腺癌轉(zhuǎn)移的患者。這些病例都表明blaKPC-肺炎克雷伯菌在全球各大洲間傳播。

        新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶 1 (NDM-1) 肺炎克雷伯菌是一種新出現(xiàn)的高度耐藥細菌，可產(chǎn)NDM-1酶分解β-內(nèi)酰胺類抗生素，屬于Ambler B類碳青霉烯酶。攜帶NDM-1基因的病原體被認為是“超級細菌”，因為它們對幾乎所有已知抗生素耐藥。而且耐藥基因不僅存在細菌基因組中，還存在在質(zhì)粒中。因此最初敏感菌株可能會迅速通過基因水平轉(zhuǎn)移傳產(chǎn)生耐藥。首例NDM-1肺炎克雷伯菌在一例患有II型糖尿病、多次卒中的59歲印度男性中分離得到，該患者是一名瑞典居民曾多次到訪印度。2008/1/9首次在尿液樣本中分離到此菌，當時患者沒有明顯的尿路感染癥狀。迄今為止，包括中國、澳大利亞、美國、加拿大、歐洲和非洲在內(nèi)的世界各地菌有NDM-1肺炎克雷伯菌的報道。

    OXA-48是一種blaOXA-48基因編碼的Ambler D類碳青霉烯酶，近年來在腸桿菌科細菌中的報道也越累越多。這種酶雖然對β-內(nèi)酰胺酶活性較弱，但能水解青霉素，不能被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抑制。它可通過基于Tb199的質(zhì)粒在細菌中廣泛傳播，該質(zhì)粒包含blaOXA-48基因，兩側(cè)是IS1999序列。2001年OXA-48首次在土耳其的肺炎克雷伯菌中被發(fā)現(xiàn)，其對幾乎所有β-內(nèi)酰胺類藥物耐藥，包括青霉素、頭孢菌素、單環(huán)內(nèi)酰胺類和碳青霉烯類抗生素。進一步分析表明，SHV-2a、TEM-1、OXA-47的表達使對抗生素敏感的細胞外膜蛋白消失，從而導(dǎo)致它們對各類抗生素產(chǎn)生耐藥。隨后OXA-48菌株在土耳其的不同地區(qū)爆發(fā)。除土耳其外，其他歐洲國家、美洲、亞洲、大洋洲、非洲也有OXA-48菌株的報道。值得注意的是，表達OXA-48的菌株對碳青霉烯類抗生素產(chǎn)生低水平耐藥性，因此很難識別OXA-48酶的存在，從而可能低估其實際分離率。

        外排泵的過表達、外膜蛋白的通透性降低以及β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生也是CRKP重要的耐藥機制。碳青霉烯類抗生素被認為是對抗耐藥菌的最后一道防線，但可怕的是CRKP可通過各種方式來進行基因水平轉(zhuǎn)移將耐藥性傳遞給其他細菌導(dǎo)致其產(chǎn)生耐藥。特別是名為ST11 CR-HvKP菌株，其高毒力、對碳青霉烯類耐藥，對我們控制肺炎克雷伯菌提出了重大挑戰(zhàn)。ST11 CR-HvKP感染肺部引起肺炎，入侵血液和其他器官，可在相對健康的患者中引起無法治愈甚至致命的感染。

    感染肺炎克雷伯菌的危險因素由多種因素決定，包括病原體因素（如毒力因子、耐藥性）、宿主因素（如遺傳、年齡、免疫狀態(tài)）、外在因素（如抗生素使用、環(huán)境暴露、營養(yǎng)狀況、酗酒情況）及其他。

    各種毒力因子已被證明可協(xié)助肺炎克雷伯菌的傳播，包括莢膜、脂多糖、粘附素、鐵載體，這些毒力因子在CRKP或hvKP中更常見，可引起多種免疫反應(yīng)，且和hvKP的相關(guān)表型有關(guān)。

    宿主為細菌提供營養(yǎng)和庇護，同時有效的免疫系統(tǒng)可控制細菌繁殖防止感染發(fā)生?？?span>使易感性增加的有關(guān)宿主因素包括遺傳、年齡、基礎(chǔ)疾病。Vered等人采用數(shù)量性狀基因座（QTL）和協(xié)同交叉（CC）小鼠來研究宿主對肺炎克雷伯菌的易感性，并且確定了肺炎克雷伯菌的宿主候選基因，包括Ctnnal1、Actl7a、Actl7b 和 Bag4。新生兒因免疫系統(tǒng)不發(fā)達、胃腸道黏膜屏障不成熟，尤其是早產(chǎn)兒或在ICU出生的新生兒，其感染的風險增加。另一方面，老年患者感染肺炎克雷伯菌后病死率最高。據(jù)統(tǒng)計，老年肺炎克雷伯菌死亡病例中30%是由于口咽部菌群誤吸所致。中位年齡在60歲以上的患者研究顯示約17.4%的社區(qū)肺炎和6.5-11.6%院內(nèi)肺炎都是肺炎克雷伯菌感染所致。此外，糖尿病、惡性腫瘤、肝膽系統(tǒng)疾病、COPD、腎功能衰竭、營養(yǎng)狀況均是感染的危險因素，這些因素通常在老年患者中常見，使老年患者感染風險增高。

    外部因素包括糖皮質(zhì)激素和抗生素、化療藥物、移植、血液透析、住院、ICU住院、個體習(xí)慣、有創(chuàng)醫(yī)療操作（包括內(nèi)窺鏡、皮下注射、經(jīng)皮手術(shù)、植入手術(shù)）。這些操作中許多都可能破壞定植菌所在部分的粘膜屏障的完整性從而導(dǎo)致病原體易位引起感染，或者也可能直接將病原體帶入體內(nèi)，如氣管插管。

    識別和清除肺炎克雷伯菌感染源可有效避免感染發(fā)生，然而感染源的識別和清除仍非常具有挑戰(zhàn)。目前大多數(shù)醫(yī)院篩查肺炎克雷伯菌的主要方法仍是標本培養(yǎng)。目前已有一些分子學(xué)檢測方法的報道，如通過多重PCR的方法來鑒定染色體基因如blaSHV、blaLEN、blaOKP及其側(cè)鏈基因（deoR）。控制hvKP和CRKP的來源至關(guān)重要。Carb NP檢測和分子鑒定方法已用于篩查產(chǎn)糖酶的腸桿菌科細菌，尤其是無癥狀的CKPK攜帶者。

         普及篩查、鑒定、教育和多因素干預(yù)對從源頭控制肺炎克雷伯菌傳播至關(guān)重要（見圖1）。應(yīng)通過及時識別感染患者并遵循標準預(yù)防措施進行接觸防護，包括防護服、手套、口罩等個人防護用品。應(yīng)盡可能追蹤，以盡量減少在醫(yī)院和社區(qū)環(huán)境中與未感染對象的進一步接觸。手衛(wèi)生教育對醫(yī)務(wù)人員也很重要。應(yīng)根據(jù)指南和原則嚴格規(guī)范使用抗生素，特別是初始經(jīng)驗治療。hvKP和CRKP的治療應(yīng)遵循特定的治療指南。應(yīng)盡可能遵循合理和規(guī)范的抗生素使用，包括適應(yīng)癥、劑量足、療程足、謹慎更換抗生素以及其他干預(yù)措施（如手術(shù)引流和植入物移除）。此外，應(yīng)盡量減少在醫(yī)療環(huán)境和牲畜飼養(yǎng)過程的抗生素濫用。在非人類環(huán)境中控制抗生素的使用有助于限制 CRKP的來源。

圖1. 危險因素和防控措施

    如上所述，洗手是預(yù)防病原體傳播最關(guān)鍵和最實用的措施。在醫(yī)護人員身上可分離到克雷伯氏菌、金黃色葡萄球菌、艱難梭菌和其他革蘭陰性菌。醫(yī)護人員的手可能因接觸患者或醫(yī)院環(huán)境無力表面而被污染。

    應(yīng)盡量避免或減少侵入性手術(shù)及留置操作（包括中心靜脈導(dǎo)管、氣管插管），或者盡可能縮短留置時間。

       對于置管患者，應(yīng)篩查置管部位如皮膚、尿液、痰液及傷口分泌物中是否存在細菌病原體。通過監(jiān)測接觸隔離依從性及標本培養(yǎng)結(jié)果來阻斷患者之間病原體的傳播，應(yīng)與醫(yī)務(wù)人員積溝通以便其在意外傳播的情況下作出恰當及時的決定。對CRKP或HvKP應(yīng)采取接觸隔離，尤其是高風險人群及和感染者密接人群。高危患者應(yīng)在入院時進行篩查，住院期間也應(yīng)定期篩查hvKP及CRKP。對于傳播風險低的患者、和CRKP/hvKP有密接的人，應(yīng)采取標準接觸預(yù)防措施。對于監(jiān)測結(jié)果尚未確定的情況，可采取先發(fā)制人的接觸預(yù)防措施，尤其是從已知有HvKP或CRE的醫(yī)院轉(zhuǎn)院來的患者。

    肺炎克雷伯菌胞外有多糖覆蓋，包括莢膜和脂多糖（LPS），是疫苗及宿主免疫的理想候選抗原。針對莢膜多糖的抗體和疫苗正在研發(fā)中，但目前面臨的困難是肺炎克雷伯菌有77種不同的莢膜和9種不同的LPS血清型。篩選高度保守的抗原開發(fā)具有全面覆蓋、對不同菌株具有廣泛保護作用的抗體或疫苗至關(guān)重要。

        其他提高免疫力的方法包括維持健康的生活方式，包括定期鍛煉、保證足夠的睡眠、戒煙、健康飲食（包括水果和蔬菜的攝入）。因其高度耐藥，應(yīng)探索其他替代療法，噬菌體療法是一種新的治療方法可替代或輔助傳統(tǒng)的抗生素療法。目前的階段治療已顯出了許多優(yōu)勢，包括特異性高、效率高、副作用少、成本低。

        肺炎克雷伯菌的抗生素方案通常取決于細菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果。對于有壞疽、膿腫、膿胸的患者，應(yīng)行手術(shù)或介入治療。對于社區(qū)獲得性肺炎，經(jīng)驗抗菌治療應(yīng)覆蓋可能的革蘭陰性菌，單用三代頭孢菌素或喹諾酮類藥物，或與氨基糖苷類聯(lián)合使用至少2周。對于院內(nèi)獲得性肺炎克雷伯菌感染，應(yīng)單用或聯(lián)合選用適當?shù)目股刂委?4天，包括亞胺培南、三代頭孢菌素、喹諾酮類藥物或氨基糖苷類抗生素。如患者療效反應(yīng)迅速可靜脈使用喹諾酮類。對于產(chǎn)超廣譜??內(nèi)酰胺類（ESBL）菌株可考慮碳青霉烯類抗生素，對于產(chǎn)碳青霉烯類菌株可選用粘菌素、替加環(huán)素、靜脈應(yīng)用磷霉素。

   總之，肺炎克雷伯菌是呼吸道感染的重要病原體，通常會引起嚴重肺炎及多器官感染，包括尿路感染、腦膜炎、膿毒癥、膽道感染，病原體通過污染呼吸器、霧化器或?qū)Ч艿雀黝惞苈愤M入體內(nèi)，還有一部分定植菌易位。近年來，hvKP和CRKP的出現(xiàn)已成為臨床實踐中的一大挑戰(zhàn)，未來需要進一步研究來探索毒力、耐藥的決定因素、遺傳譜系信息、傳播機制、有效的診斷方法、潛在的抗菌治療靶點、預(yù)防措施，從而減少肺炎克雷伯菌感染的發(fā)生、傳播，降低其發(fā)病率和死亡率。