文章來源：中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2018,34(8) : 629-633
作者：洪天配 田勍 楊進(jìn)
2型糖尿病(T2DM)既往的管理模式著重于降低血糖，而非糾正高血糖的病理生理缺陷，故血糖控制效果往往難以長期維持。隨著T2DM病理生理機(jī)制研究的不斷深入和治療方法研發(fā)的快速進(jìn)步，T2DM管理模式已由重點強(qiáng)調(diào)血糖控制達(dá)標(biāo)轉(zhuǎn)向針對病理生理機(jī)制的綜合管理。眾所周知，T2DM是一類復(fù)雜的代謝性疾病，至少涉及8種病理生理缺陷，高血糖只是這些缺陷的特征性外在表現(xiàn)之一[1]。T2DM理想的管理模式是在深入闡明其病理生理機(jī)制的基礎(chǔ)上，采用各種干預(yù)措施糾正病理生理缺陷，從而達(dá)到治療疾病、改善臨床結(jié)局的目的。
腸促胰素藥物的研發(fā)是近年來T2DM治療學(xué)的重大突破之一，其可糾正T2DM發(fā)病機(jī)制'八重奏'中的6種病理生理缺陷，包括恢復(fù)腸促胰素效應(yīng)、促進(jìn)胰島β細(xì)胞葡萄糖依賴性胰島素分泌、抑制α細(xì)胞胰升糖素分泌、抑制肝糖輸出、促進(jìn)骨骼肌葡萄糖攝取及改善神經(jīng)遞質(zhì)水平異常[2]，故其在T2DM治療中的重要性日益凸顯。本文對腸促胰素類藥物的研發(fā)歷程、臨床應(yīng)用現(xiàn)狀與發(fā)展前景進(jìn)行了梳理和總結(jié)，以供讀者參考。
一、回顧歷史——腸促胰素效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)及其臨床應(yīng)用
1．腸促胰素效應(yīng)的歷史沿革：
1902年，Starling和Bayliss發(fā)現(xiàn)了第一個激素，即促胰液素(secretin)。1930年，La Barre通過精巧的血液交互循環(huán)實驗發(fā)現(xiàn)，來自腸道的化學(xué)信號可促進(jìn)胰腺分泌胰島素，并在1932年正式將這種作用命名為腸促胰素(incretin)效應(yīng)[3]。隨著放射免疫測定技術(shù)的問世，Elrick等[4]于1964年首次發(fā)現(xiàn)，在達(dá)到相同血糖濃度的情況下，口服葡萄糖刺激的胰島素分泌水平顯著高于靜脈輸注葡萄糖，證實了腸促胰素效應(yīng)的概念。因此，除了血糖升高的直接刺激作用外，攝入葡萄糖等營養(yǎng)物質(zhì)后還可通過刺激腸道細(xì)胞分泌腸源性激素，進(jìn)而間接促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，此即所謂的腸促胰素效應(yīng)。
2．腸促胰素效應(yīng)受損與T2DM患者代謝異常密切相關(guān)：
腸促胰素包括胰升糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌肽(GIP)，分別由腸道L細(xì)胞和K細(xì)胞所分泌。研究顯示，在糖耐量正常的健康受試者中，分別給予口服75 g葡萄糖或靜脈輸注葡萄糖后，在血糖濃度相似的情況下，口服葡萄糖時血漿總體GLP-1、GIP、C肽及胰島素分泌水平升高更為顯著，腸促胰素對總體胰島素分泌反應(yīng)的貢獻(xiàn)度約占50%～70%。然而，在T2DM患者中，由于腸促胰素分泌減少及受體或受體后信號缺陷，腸促胰素對總體胰島素分泌反應(yīng)的貢獻(xiàn)度不足20%，導(dǎo)致餐后胰島素和C肽分泌反應(yīng)降低，從而導(dǎo)致餐后高血糖發(fā)生和發(fā)展[5]。進(jìn)一步的研究提示，GIP使胰島素分泌效應(yīng)減弱的主要原因是胰島β細(xì)胞對GIP的反應(yīng)性嚴(yán)重受損，故增加GIP濃度并不能有效促進(jìn)胰島素分泌[6]。相反，β細(xì)胞對GLP-1的反應(yīng)性仍然存在，增加GLP-1濃度可促進(jìn)T2DM患者的胰島素分泌反應(yīng)。因此，升高GLP-1活性水平是解決T2DM患者腸促胰素效應(yīng)減弱的一種合理的治療策略[7]。
GLP-1受體廣泛分布于全身多個器官或組織，包括胰腺、腎臟、心臟、血管內(nèi)皮、胃腸道、肺部、垂體、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，故GLP-1具有多重生物學(xué)效應(yīng)[8]。對于T2DM患者的血糖管理而言，GLP-1最重要的功能是調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)和改善胰島β細(xì)胞功能(圖1)。
圖1 GLP-1調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)和改善胰島β細(xì)胞功能的示意圖
(1)調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)：T2DM患者在胰島中存在β細(xì)胞和α細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致胰島素分泌缺乏和胰升糖素分泌過多，且在外周組織中存在胰島素抵抗，導(dǎo)致葡萄糖利用減少，從而促進(jìn)高血糖的發(fā)生和發(fā)展。機(jī)體組織葡萄糖利用不足，往往代償性刺激胰島素分泌，使患者食欲增強(qiáng)，攝食過多可導(dǎo)致肥胖，進(jìn)而加重胰島素抵抗。GLP-1在胰島可促進(jìn)胰島素合成，葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌，在高血糖狀態(tài)下還可抑制α細(xì)胞分泌胰升糖素，抑制肝糖輸出，從而降低血糖水平[9]。GLP-1在胰外組織中可通過延緩胃排空、增加飽腹感和降低食欲，從而減輕體重，改善胰島素抵抗，促進(jìn)外周組織葡萄糖攝取[7,8]。因此，GLP-1可通過胰內(nèi)和胰外多種途徑調(diào)節(jié)機(jī)體血糖穩(wěn)態(tài)，從而改善血糖控制水平。
(2)改善胰島β細(xì)胞功能：在T2DM患者中，β細(xì)胞功能障礙隨疾病進(jìn)展而不斷惡化，其中包括β細(xì)胞功能降低和β細(xì)胞數(shù)量減少[10]。GLP-1不僅可直接上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2和葡萄糖激酶的水平，增強(qiáng)β細(xì)胞胰島素分泌功能，還可促進(jìn)β細(xì)胞增殖、新生，抑制β細(xì)胞凋亡，增加β細(xì)胞數(shù)量。此外，GLP-1還可通過降低血糖、游離脂肪酸水平，減輕糖脂毒性，間接發(fā)揮β細(xì)胞保護(hù)作用[11]。
3．腸促胰素藥物已被廣泛用于治療T2DM患者：
天然GLP-1可被二肽基肽酶4(DPP-4)迅速降解，其在體內(nèi)的半衰期僅為1～2 min[12]。為克服GLP-1作用時間短的缺陷，目前有兩種解決方案：一是給予DPP-4抑制劑，增加內(nèi)源性GLP-1在生理濃度范圍內(nèi)的作用強(qiáng)度和時間；二是給予不易被DPP-4降解的外源性GLP-1制劑，GLP-1受體激動劑可在藥理濃度下激活GLP-1受體和受體后信號。與DPP-4抑制劑相比，GLP-1受體激動劑不僅具有更強(qiáng)的降糖療效，還可抑制攝食、延緩胃排空及減輕體重。由于DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動劑的降糖作用為葡萄糖依賴性，故兩者的低血糖風(fēng)險均較小。臨床研究顯示，在扣除安慰劑效應(yīng)之后，DPP-4抑制劑的HbA1C降幅為0.4%～1.0%, GLP-1受體激動劑的HbA1C降幅為0.8%～1.5%；此外，DPP-4抑制劑對體重的影響通常為中性，而GLP-1受體激動劑則可使體重減輕1～3 kg[13,14]。
腸促胰素類藥物不僅可有效降低血糖，而且具有低血糖風(fēng)險小、不增加甚或減輕體重等優(yōu)勢。因此，美國糖尿病學(xué)會(ADA)、歐洲糖尿病學(xué)會(EASD)等權(quán)威學(xué)術(shù)組織制定的指南均將其列為T2DM的2線治療藥物[15,16]。此外，DPP-4抑制劑由于具有降糖療效確切、安全性良好、使用簡單方便等優(yōu)點，故被國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)2013版《老年2型糖尿病管理全球指南》列為一線治療藥物[17]。GLP-1受體激動劑由于具有降糖、減重、潛在心血管獲益等優(yōu)勢，故被美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(AACE)2017版《2型糖尿病綜合管理指南》列為T2DM患者一線治療藥物的重要選擇和糖尿病前期治療方案之一[18]。中國2017年發(fā)布的《基于腸促胰素治療藥物臨床應(yīng)用的快速建議指南》也提出，GLP-1受體激動劑能夠有效控制血糖和減輕體重，故可作為T2DM患者的二線治療選擇[19]。
GLP-1受體激動劑可根據(jù)藥代動力學(xué)特征的差異，分為短效(半衰期2～5 h)、長效(半衰期>12 h)兩類[2]。短效GLP-1受體激動劑包括艾塞那肽和利司那肽，其血藥濃度在給藥期間呈較大幅度的一過性升高，間歇性地激活靶器官或組織上的GLP-1受體。長效GLP-1受體激動劑包括利拉魯肽、艾塞那肽周制劑、阿必魯肽、度拉唐肽、索馬魯肽等，其血藥濃度在給藥期間緩慢升高，持續(xù)性地激活GLP-1受體。短效GLP-1受體激動劑在延緩胃排空、降低餐后血糖等方面作用更強(qiáng)，而長效GLP-1受體激動劑則在促進(jìn)胰島素分泌、降低空腹血糖和HbA1C等方面更具優(yōu)勢[20,21]。因此，臨床上可根據(jù)T2DM患者的不同特征，選擇不同的GLP-1受體激動劑治療。
二、展望未來——腸促胰素藥物研發(fā)的新方向
1．減重手術(shù)的臨床治療學(xué)啟示：
減重手術(shù)不僅可大幅度減輕體重、改善血糖控制，還可促進(jìn)GLP-1分泌、增強(qiáng)腸促胰素效應(yīng)。通過觀察糖尿病或糖尿病前期患者減重手術(shù)后體重減輕和血糖改善相關(guān)的腸道激素釋放模式，可能為發(fā)展和完善藥物治療方案提供新希望。
對于大部分T2DM患者(無論是否存在病態(tài)肥胖)，減重手術(shù)已逐漸成為臨床醫(yī)生認(rèn)可的有效治療手段[22]，但圍手術(shù)期死亡風(fēng)險增加、營養(yǎng)吸收不良及其他手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥仍是制約減重手術(shù)廣泛開展的主要障礙。盡管如此，通過探索減重手術(shù)緩解糖尿病的機(jī)制，可為內(nèi)科治療策略研究提供有益的啟示。譬如，模擬減重手術(shù)后腸道激素分泌、胃腸道吸收、膽汁酸分泌等內(nèi)環(huán)境的變化，可能作為T2DM藥物治療的研發(fā)方向。已有研究顯示，可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)(LAGB)不影響甚或降低GLP-1水平，而袖狀胃切除術(shù)(VSG)和胃旁路術(shù)(RYGB)則可增加GLP-1水平。此外，RYGB早期還可見餐后GLP-1、多肽YY(PYY)、胃泌酸調(diào)節(jié)素水平升高，胃促生長素(ghrelin)水平降低。GLP-1分泌反應(yīng)增強(qiáng)可解釋T2DM患者在RYGB術(shù)后的胰島素分泌增加[23]。因此，使用藥理學(xué)方法來實現(xiàn)減重手術(shù)帶來的這一系列變化或可幫助探索降糖和減重的新方向。
2．聯(lián)合制劑和其他腸源性因子的研發(fā)：
GLP-1受體激動劑具有葡萄糖依賴性的降糖作用，低血糖風(fēng)險小，且可減輕體重，故其與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合治療具有合理性[24]。近年來，GLP-1受體激動劑與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合治療成為T2DM治療學(xué)的熱點研究領(lǐng)域。研究顯示，在基礎(chǔ)胰島素治療的基礎(chǔ)上，添加長效GLP-1受體激動劑可進(jìn)一步降低空腹血糖，并且可減少胰島素劑量，避免低血糖和體重增加。短效GLP-1受體激動劑以延緩胃排空、降低餐后血糖見長，其與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合治療可發(fā)揮互補(bǔ)效應(yīng)，全面改善患者的血糖譜，適用于基礎(chǔ)胰島素治療后空腹血糖達(dá)標(biāo)但餐后血糖未達(dá)標(biāo)的患者，可作為強(qiáng)化血糖控制的一種重要選擇。亞洲T2DM患者通常存在更明顯的餐后高血糖，故基礎(chǔ)胰島素與短效GLP-1受體激動劑(如利司那肽等)聯(lián)合的強(qiáng)化治療方案可能具有良好的應(yīng)用前景[25]。迄今為止，GLP-1受體激動劑/基礎(chǔ)胰島素固定劑量復(fù)方制劑已在歐美國家上市或進(jìn)入臨床試驗階段。該固定劑量復(fù)方制劑起始治療時，需要逐漸調(diào)整劑量，與GLP-1受體激動劑和基礎(chǔ)胰島素的自由聯(lián)合治療方案相比，其在T2DM患者中的療效相似，但胃腸道不良事件減少，依從性增加[26]。
此外，與GLP-1受體激動劑聯(lián)合的其他制劑也在研發(fā)或探索之中。研究顯示，GLP-1與GIP、胰升糖素、促胃液素、PYY、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽等其他腸源性因子聯(lián)合可能增強(qiáng)GLP-1的降糖和減重效應(yīng)[27]。Cegla等[28]發(fā)現(xiàn)，在非糖尿病的超重或肥胖人群中，GLP-1/胰升糖素雙重受體激動劑具有抑制食欲、增加能量消耗、減輕體重等作用，且GLP-1可抑制胰升糖素的升血糖效應(yīng)。動物實驗顯示，GLP-1/GIP雙重受體激動劑在抑制胰升糖素分泌、改善胰島素敏感性、減輕體重等方面具有明顯的作用；GLP-1/GIP/胰升糖素三重受體激動劑可抑制攝食、降低體重和體脂含量[29,30]。因此，這些新型制劑未來有望為肥胖合并T2DM患者提供治療新選擇。
3．腸促胰素藥物的治療新模式：
(1)腸促胰素藥物的新型給藥方式：GLP-1受體激動劑的降糖療效雖然較DPP-4抑制劑顯著更強(qiáng)，但需要頻繁注射給藥限制其在臨床上的廣泛使用。因此，探索新型給藥方式可能提供更好的治療方便性和患者依從性。目前研發(fā)的新型給藥方式包括減少注射頻率和改變給藥途徑兩種。每月一次給藥的皮下注射藥物Efpeglenatide已完成Ⅱ期臨床試驗，結(jié)果顯示，治療16周后可使73.3%的患者達(dá)到HbA1C<7%，且體重較基線降低2.8%[31]，目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗。每年一次給藥的艾塞那肽皮下植入型微型滲透泵系統(tǒng)ITCA 650目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果顯示，該給藥裝置在植入T2DM患者腹部皮下后，只需一次給藥即能以精確的預(yù)定速率緩慢釋放艾塞那肽長達(dá)12個月，其優(yōu)勢為無需頻繁注射即可迅速達(dá)到并維持藥物治療濃度、藥物濃度更穩(wěn)定且可預(yù)測性更好、患者依從性更高等[32]。將給藥途徑改為口服也是研究熱點之一。索馬魯肽口服制劑和TTP273在Ⅱ期臨床試驗中均取得了良好的降糖和減重療效，且展現(xiàn)了良好的胃腸道耐受性，目前均已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗[33,34]。值得關(guān)注的是，我國學(xué)者近期首次闡明了GLP-1受體的三維結(jié)構(gòu)[35]，這為研發(fā)小分子非肽類的新型口服GLP-1受體激動劑奠定了堅實基礎(chǔ)。(2) GLP-1促泌劑：促進(jìn)內(nèi)源性GLP-1分泌有望為T2DM患者提供新的治療策略。腸道L細(xì)胞上的GPR40、GPR119、GPR120等G蛋白耦聯(lián)受體是治療T2DM的潛在靶點[27]。GRP40受體激動劑Fasiglifam在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中均被證實具有明確的降糖療效，但因潛在的肝毒性于2013年底被迫停止研發(fā)。該不良反應(yīng)可能與膽汁中Fasiglifam濃度較高和?；咸擒账嵫苌锱潴w積聚，從而阻斷膽汁酸鹽輸出泵等膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白信號通路有關(guān)[36]。雖然Fasiglifam已停止開發(fā)，但其明確的降糖療效使得G蛋白耦聯(lián)受體成為治療T2DM新藥研發(fā)的重要靶點之一。已有研究顯示，GPR119不僅可葡萄糖依賴性促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，還可刺激腸道L細(xì)胞的GLP-1合成和分泌，從而調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)[36]。盡管如此，G蛋白耦聯(lián)受體激動劑的療效和安全性尚待進(jìn)一步深入研究。
4．利用藥物基因組學(xué)技術(shù)預(yù)測腸促胰素藥物的治療反應(yīng)：
GLP-1受體基因多態(tài)性可影響胰島β細(xì)胞對GLP-1的反應(yīng)性，導(dǎo)致腸促胰素藥物療效出現(xiàn)個體差異。因此，藥物基因組學(xué)技術(shù)未來可能用于預(yù)測腸促胰素藥物的治療反應(yīng)，從而為腸促胰素藥物在T2DM患者中的合理應(yīng)用提供精準(zhǔn)指導(dǎo)。已有文獻(xiàn)報道，1例T2DM患者存在GLP-1受體基因變異，使149位的蘇氨酸被甲硫氨酸替換(T149M)，而在健康對照個體中則未見該變異。利用DNA重組技術(shù)將T149M變異型GLP-1受體導(dǎo)入COS-7和HEK 293細(xì)胞后進(jìn)行的體外實驗發(fā)現(xiàn)，GLP-1或exendin-4對變異型GLP-1受體的親和力及激活效能顯著減弱[37]。此外，一項在健康人群中進(jìn)行的研究采用高葡萄糖鉗夾試驗評估β細(xì)胞對外源性GLP-1輸注的反應(yīng)性；結(jié)果顯示，GLP-1受體基因存在兩個非同義單核苷酸多態(tài)性(SNP)，rs6923761和rs3765467，其與β細(xì)胞對GLP-1輸注的反應(yīng)性變化存在相關(guān)性，前一種SNP可使168位的甘氨酸被絲氨酸替換，從而增強(qiáng)β細(xì)胞的胰島素分泌反應(yīng)[38]。上述研究表明，GLP-1受體基因變異可能有助于預(yù)測GLP-1受體激動劑的治療反應(yīng)。
三、小結(jié)
腸促胰素藥物在安全有效控制血糖的同時，具有減輕體重、改善血脂譜等代謝益處，故具有廣闊的臨床應(yīng)用前景?；谀c促胰素治療的新策略仍處于不斷探索和完善之中，例如GLP-1受體激動劑/基礎(chǔ)胰島素固定劑量復(fù)方制劑已在國外上市或正在臨床試驗階段。此外，藥物基因組學(xué)技術(shù)的發(fā)展可能為腸促胰素藥物療效的個體化評價和精準(zhǔn)治療提供幫助。
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