世界未解之謎——人體蛋白質(zhì)魅力何在
隨著科學(xué)家成功地破譯生命密碼的人類基因組之后，一個(gè)以揭示蛋白質(zhì)功能與結(jié)構(gòu)為研究重點(diǎn)的后基因組時(shí)代也拉開了它的帷幕。
2001年，人類基因組圖譜公布后，人們發(fā)現(xiàn)人類基因數(shù)目只比低等生物線蟲或果蠅多兩倍。如此少的基因是怎樣創(chuàng)造出人類如此復(fù)雜的生命活動(dòng)的呢？
答案就是蛋白質(zhì)。也就是說(shuō)，人體內(nèi)真正發(fā)揮作用的乃是蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)扮演著構(gòu)筑生命大廈的重要角色。搞清蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能，將有助于開發(fā)出診斷疾病的新方法和治療疾病的新藥物。
蛋白質(zhì)圖譜研究是生命科學(xué)的前沿之一。專家認(rèn)為，繪制生物的基因組圖譜只是研究生命活動(dòng)規(guī)律的第一步，更重要的是弄清基因所編碼的各種蛋白質(zhì)的功能及相互作用，因?yàn)閹缀跛械纳顒?dòng)都要靠蛋白質(zhì)來(lái)完成。蛋白質(zhì)組學(xué)的研究無(wú)論是工作量還是技術(shù)難度，都比基因組學(xué)的研究要復(fù)雜得多。
盡管如此，但經(jīng)過(guò)科學(xué)家們的努力分析和潛心研究，繪制微生物類蛋白質(zhì)組圖譜和解析生物蛋白質(zhì)等方面的工作，目前已成果不斷，這為人體蛋白質(zhì)組圖譜的繪制開辟了光明的前景。
在繪制微生物類蛋白質(zhì)組圖譜方面，法國(guó)捷足先登。2002年1月初，法國(guó)哈伯里健尼克斯公司宣布繪制成功一幅蛋白質(zhì)組圖譜，揭示出了幽門螺旋桿菌體內(nèi)蛋白質(zhì)組相互作用的關(guān)系。專家們認(rèn)為，這將有助于研究這種細(xì)菌體內(nèi)各種蛋白質(zhì)的功能，尋找治療胃腸疾病的新方法。
繼法國(guó)之后，德國(guó)與加拿大科學(xué)家最近又公布了釀酒酵母的部分蛋白質(zhì)組圖譜，并根據(jù)這一圖譜發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)復(fù)合體之間的交換作用具有動(dòng)態(tài)特性。
對(duì)此，科學(xué)家認(rèn)為，具體弄清這種特性可能有助于找到人體組織、器官和細(xì)胞等發(fā)生病變的機(jī)理。蛋白質(zhì)組與基因組相對(duì)應(yīng)，但又與基因組有根本區(qū)別。一個(gè)有機(jī)體只有一個(gè)確定的基因組，組成該有機(jī)體的所有不同細(xì)胞都共享一個(gè)確定的基因組。而蛋白質(zhì)組則是一個(gè)動(dòng)態(tài)的概念，不僅在同一個(gè)機(jī)體的不同組織和細(xì)胞中不同，而且在同一機(jī)體的不同發(fā)育階段、不同生理狀態(tài)甚至不同的外界環(huán)境下都是不同的。
科學(xué)家認(rèn)為，在后基因時(shí)代，最重要的工作就是弄清基因的全部蛋白質(zhì)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和功能。蛋白質(zhì)的功能取決于蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)可以給人類提供一個(gè)蛋白質(zhì)是否正常的信息，例如鐮狀血紅細(xì)胞疾病來(lái)源于蛋白質(zhì)的缺陷，老年癡呆癥來(lái)源于蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)錯(cuò)誤。由于這項(xiàng)研究涉及全人類的健康及制藥產(chǎn)業(yè)的巨大利益，所以它已經(jīng)成為新世紀(jì)科學(xué)發(fā)展的最大熱點(diǎn)。
蛋白質(zhì)的研究與開發(fā)極具魅力的一個(gè)顯著特點(diǎn)是其實(shí)用性，它的研究信息有可能直接應(yīng)用于生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)中，產(chǎn)生出極大的商業(yè)前景。
德國(guó)海德堡大學(xué)的科學(xué)研究小組對(duì)釀酒酵母進(jìn)行了蛋白質(zhì)組的研究?？茖W(xué)家首先對(duì)其1700多個(gè)蛋白質(zhì)以同源重組方式進(jìn)行標(biāo)記，然后通過(guò)質(zhì)譜分析確證了232個(gè)蛋白質(zhì)復(fù)合體，并新發(fā)現(xiàn)了344個(gè)蛋白質(zhì)在細(xì)胞中可能具有的功能。德國(guó)媒體評(píng)價(jià)說(shuō)，在人類基因組破譯階段德國(guó)處于落后地位，而上述發(fā)現(xiàn)則標(biāo)志著德國(guó)在后基因組研究中處于領(lǐng)先地位。
加拿大多倫多大學(xué)的科研小組也對(duì)釀酒酵母進(jìn)行了類似的研究。他們的研究結(jié)果與德國(guó)科學(xué)家的研究結(jié)果共同公布在同一期《自然》雜志上。
另外，日本北里大學(xué)和名古屋大學(xué)的研究小組最近也宣布，它們的研究人員已經(jīng)在納米水平上對(duì)人和果蠅等63種生物進(jìn)行了研究和分析，并在此基礎(chǔ)上繪制成了大約52.26萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)的立體結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)模型。
近日又有報(bào)道說(shuō)，這一研究成果現(xiàn)在已經(jīng)開始用于研究艾滋病病毒對(duì)藥物產(chǎn)生抗藥性的抗藥機(jī)制。前不久，日本文部科學(xué)省還決定從2002年4月開始實(shí)施一項(xiàng)名為“蛋白質(zhì)3000”的大型生命科學(xué)研究計(jì)劃。它的實(shí)施目標(biāo)是，爭(zhēng)取在5年之內(nèi)解析3000種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能，并盡可能多地獲得這項(xiàng)研究的專利。日本東京大學(xué)科學(xué)家加藤茂明最近發(fā)現(xiàn)了兩種新的蛋白質(zhì)復(fù)合體，這兩種物質(zhì)具有抑制乳腺癌細(xì)胞增殖的作用，因此可望被用于新型抗癌藥物的開發(fā)。這兩種蛋白質(zhì)復(fù)合體分別被稱為“TRRAP”和“GCN5”，它們是通過(guò)抑制細(xì)胞功能來(lái)抑制癌細(xì)胞增殖的，即它們能夠阻礙蛋白質(zhì)與細(xì)胞內(nèi)被稱為ER的雌性激素受體結(jié)合，因而可以大幅度地抑制癌細(xì)胞的增殖。日本神奈川科學(xué)技術(shù)研究所還揭示出了與白血病有密切關(guān)系的“c－Myb”和“c／EBPβ”這兩種蛋白質(zhì)的立體結(jié)構(gòu)及其作用機(jī)制。日本橫濱市立大學(xué)教授緒方一博士指出，這一發(fā)現(xiàn)不僅有助于查明正常細(xì)胞形成和癌細(xì)胞發(fā)生的機(jī)制，而且它將成為診斷和治療癌癥的新線索。蛋白質(zhì)是腦細(xì)胞的主要成分之一，約占腦重量的35％，在人的記憶、語(yǔ)言、思維、神經(jīng)傳導(dǎo)等方面發(fā)揮著重要作用。日本大阪大學(xué)遠(yuǎn)山正彌教授最近發(fā)現(xiàn)，一種名為“PS2”的蛋白質(zhì)能引發(fā)老年性癡呆癥，這一發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步開發(fā)出新的治療老年性癡呆癥藥物提供了可能。
美國(guó)科學(xué)家新近研究發(fā)現(xiàn)，俗稱早老性癡呆癥的阿爾茨海默氏癥有朝一日也許能通過(guò)驗(yàn)血得到早期發(fā)現(xiàn)和診斷。根據(jù)此前研究證實(shí)，在患者出現(xiàn)癡呆癥狀之前的10到20年，大腦中的貝塔－淀粉蛋白就開始積聚，當(dāng)這些蛋白積聚到一定程度就會(huì)形成蝕斑。有理論認(rèn)為，正是這些蝕斑損害了患者腦細(xì)胞，導(dǎo)致大腦功能衰退，并引發(fā)其他癥狀。美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究所和日本物理化學(xué)研究所的研究小組還發(fā)現(xiàn)了一種與大腦記憶有關(guān)且有控制食欲作用的蛋白質(zhì)。這種被稱作“蕈毒堿性受體”的蛋白質(zhì)，除了具有減肥效果外，還有助于查明引起過(guò)食癥的病理機(jī)制，進(jìn)而為研究出治療過(guò)食癥的方法開辟了道路。研究人員山田對(duì)此指出：“如果開發(fā)出能夠抑制這種蛋白質(zhì)作用的藥品，那么過(guò)食癥就可以得到有效的治療?！比毡緰|京大學(xué)藥學(xué)系新井洋由教授最近發(fā)現(xiàn)了能促進(jìn)膽固醇合成的蛋白質(zhì)“SPF”。研究人員將制造SPF的基因植入經(jīng)過(guò)培養(yǎng)的肝細(xì)胞內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成量升高了20倍以上。據(jù)認(rèn)為，如果進(jìn)一步開發(fā)出能抑制SPF蛋白質(zhì)制造膽固醇機(jī)能的藥物，將給高血脂癥患者帶來(lái)福音?；虻闹饕δ苁峭ㄟ^(guò)其表達(dá)產(chǎn)物———蛋白質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，而蛋白質(zhì)在合成之后，又具有它們相對(duì)獨(dú)立的修飾、轉(zhuǎn)運(yùn)和相互間的作用能力，同時(shí)還具有對(duì)外界因素發(fā)生反應(yīng)的能力。
日本現(xiàn)在已把人工合成蛋白質(zhì)的研究作為政府蛋白質(zhì)科研計(jì)劃的重要組成部分，日本的一些大學(xué)和機(jī)構(gòu)在這方面的研究也不斷有新成果問(wèn)世。日本大阪大學(xué)中村敏一和松本邦夫兩位教授最近成功地合成出能阻止癌細(xì)胞擴(kuò)散的名為“NK4”的蛋白質(zhì)。經(jīng)過(guò)在動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)，這種蛋白質(zhì)對(duì)胰腺癌、肺癌、乳腺癌和膽囊癌四種癌癥很有療效。松本教授說(shuō)，許多癌細(xì)胞都能攻擊人體內(nèi)分布很廣的纖維母細(xì)胞，使之釋放出肝細(xì)胞增殖因子（HGF）。這種因子與癌細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，癌細(xì)胞就會(huì)向周圍組織進(jìn)行擴(kuò)散。兩位教授解析了肝細(xì)胞增殖因子的結(jié)構(gòu)后合成出了“NK4”。試驗(yàn)結(jié)果表明，“NK4”能作用于癌細(xì)胞的受體，使之無(wú)法與肝細(xì)胞增殖因子結(jié)合，因而防止了癌細(xì)胞向正常組織擴(kuò)散。日本角弘公司最近發(fā)表報(bào)告說(shuō)，公司研究人員已經(jīng)從大馬哈魚的鼻軟骨中提取出了用途廣泛的高純度蛋白多糖。蛋白多糖是由蛋白質(zhì)和葡萄糖胺聚糖構(gòu)成，存在于動(dòng)物的關(guān)節(jié)軟骨中，起關(guān)節(jié)潤(rùn)滑劑的作用。研究人員將50條大馬哈魚的鼻軟骨粉碎、脫脂、干燥，再去除骨膠原，結(jié)果從中提取出了約1.4克蛋白多糖。這種物質(zhì)可用來(lái)制作治療關(guān)節(jié)炎的藥物和化妝品等。迄今為止，這種蛋白多糖是從鯊魚和牛的軟骨中提取的，市場(chǎng)售價(jià)每克約30萬(wàn)美元。據(jù)角弘公司說(shuō)，用大馬哈魚的鼻軟骨做原料，可把蛋白多糖的制作成本降低到原先的十分之一以下。
為了盡快研制出征服人類各種疑難病癥的新藥，美、歐、日等科技發(fā)達(dá)國(guó)家都在加緊這項(xiàng)新技術(shù)研究與開發(fā)。與此同時(shí)，世界各大生物技術(shù)公司也都在為研究開發(fā)蛋白質(zhì)組投入大量資金。美國(guó)《科學(xué)》雜志說(shuō)，今年世界上就將有可能出現(xiàn)以蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的新型藥物靶標(biāo)，可以說(shuō)人類利用蛋白質(zhì)藥物來(lái)治療疾病已經(jīng)為期不遠(yuǎn)。
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