全球非小細(xì)胞肺癌流行病學(xué)
肺癌是人類癌癥致死的重要原因，非小細(xì)胞肺癌占所有肺癌患者的85%。這其中20%的患者屬于I/II期可手術(shù)切除的肺癌患者，80%屬于III/IV期晚期或不可切除的非小細(xì)胞肺癌[1]。從組織學(xué)分類來看，非小細(xì)胞肺癌包含：腺瘤，非鱗狀上皮癌，大細(xì)胞上皮癌，肉瘤樣上皮癌以及腺鱗狀上皮癌等。
據(jù)WHO的GlOBOCAN 2012數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2015年全球的肺癌新增患者達(dá)到1,987,909例，其中男性1,356,530例，女性631,379例；2015年全球的肺癌死亡患者達(dá)到1,732,185例，其中男性1,200,478例，女性531,707例。
據(jù)NIH報(bào)道，2017年美國(guó)肺癌和支氣管癌的新增患病人數(shù)為222,500例(其中，116,990例為男性；105,510例為女性)，死亡人數(shù)達(dá)到155,870例。據(jù)統(tǒng)計(jì)診斷肺癌和支氣管癌患者確診階段患病人數(shù)占比如下：16%為原發(fā)部位，22%擴(kuò)展至局部淋巴結(jié)，57%為轉(zhuǎn)移性癌癥，5%階段不明(如下圖21所示)。5年無進(jìn)展生存期僅為18.1%，原發(fā)性部位5年P(guān)FS為55.6%，擴(kuò)展至局部淋巴結(jié)5年P(guān)FS為28.9%，轉(zhuǎn)移性5年P(guān)FS為4.5%，階段不明5年P(guān)FS為7.5%。2010-2014年，每年新增發(fā)病率為55.8/每10萬，死亡率為44.7/10萬。2012-2014年，大約有6.4%被診斷出患有肺癌和支氣管癌。
圖21 美國(guó)肺癌和支氣管癌患者確診階段患病人數(shù)占比
數(shù)據(jù)來源：NIH
據(jù)Datamonitor Health關(guān)于非小細(xì)胞肺癌流行病學(xué)報(bào)告預(yù)測(cè)，2015-2017年美國(guó)非小細(xì)胞肺癌新增病人數(shù)為193,620例、197,650例和201,780例，2035年美國(guó)非小細(xì)胞肺癌新增病人數(shù)為279,310例，年增長(zhǎng)率為1.76%(如圖22所示)。
圖22 2015-2035年美國(guó)非小細(xì)胞肺癌每年新增患病人數(shù)
數(shù)據(jù)來源：Datamonitor Health數(shù)據(jù)庫
全球非小細(xì)胞肺癌用藥市場(chǎng)分析
據(jù)Globaldata數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2016年全球非小細(xì)胞肺癌的市場(chǎng)容量達(dá)到209.3億美元，預(yù)測(cè)2017年該市場(chǎng)容量增至247.64億美元。估計(jì)2023年將達(dá)到543.85億美元。2016-2023年年復(fù)合增長(zhǎng)率為18.7%，非小細(xì)胞肺癌市場(chǎng)整體上呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。
據(jù)Globaldata關(guān)于非小細(xì)胞肺癌疾病報(bào)告統(tǒng)計(jì)，2015年8個(gè)全球主要國(guó)家(美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、英國(guó)、日本和中國(guó))分別占非小細(xì)胞肺癌市場(chǎng)的52.4%、6.0%、8.5%、3.4%、3.1%、3.5%、15.8%和7.2%(如圖23所示)。從圖中可以觀察到2015年美國(guó)市場(chǎng)占據(jù)非小細(xì)胞肺癌的半壁江山，其次是日本、德國(guó)和中國(guó)。
圖23 2015年8個(gè)主要國(guó)家NSCLC銷售占比
數(shù)據(jù)來源：Globaldata數(shù)據(jù)庫
預(yù)測(cè)到2025年這8個(gè)國(guó)家分別占市場(chǎng)份額的27.1%、7.8%、7.6%、5.4%、6.3%、7.5%、22.4%和16.0%(如圖24所示)。從圖中可以觀察到，中國(guó)和日本亞洲國(guó)家將成為非小細(xì)胞肺癌未來市場(chǎng)的主要增長(zhǎng)點(diǎn)，非小細(xì)胞肺癌市場(chǎng)可以著眼于亞洲市場(chǎng)。
圖24 2025年8個(gè)主要國(guó)家的NSCLC銷售占比
數(shù)據(jù)來源：Globaldata數(shù)據(jù)庫
目前，非小細(xì)胞肺癌用藥市場(chǎng)主要包括化療藥物、分子靶向治療藥物、免疫療法等。其中，化療藥物常用的有吉西他濱、紫杉醇和多西他賽、鉑類藥物、培美曲塞等；分子靶向藥物治療包括三代EGFR-TKIs抑制劑、ALK抑制劑、抗血管生成藥物等；免疫療法主要是PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑。預(yù)測(cè)未來非小細(xì)胞肺癌市場(chǎng)中比較搶眼的藥物：阿斯利康的Tagrisso (Osimertinib)、羅氏的Avastin (Bevacizumab)、禮來的Cyramza (Ramucirumab)以及PD-1抑制劑用于治療NSCLC的2個(gè)藥物——MSD的Keytruda (Pembrolizumab)、BMS的Opdivo (Nivolumab)和PD-L1抑制劑——羅氏的Tecentriq (Atezolizumab)。
分子靶向治療藥物
非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療成為研究熱點(diǎn)，分子靶向治療藥物包括：EGF-TKIs抑制劑、間變淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑、抗血管生成藥物等。
EGFR-TKIs抑制劑
根據(jù)作用靶點(diǎn)、結(jié)合位點(diǎn)、抑制機(jī)制以及臨床耐藥性表現(xiàn)，主要將EGFR-TKIs分為三代。
第一代EGFR-TKIs主要采用與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的方式，對(duì)野生型以及突變型的EGFR進(jìn)行抑制，如吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺帷＜翘婺嵊砂⑺估笛邪l(fā)，于2002年7月5日經(jīng)PMDA批準(zhǔn)在日本上市；2003年5月5日獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2009年6月24日由EMA批準(zhǔn)在歐盟上市，2010年1月25日經(jīng)CFDA批準(zhǔn)在中國(guó)上市，商品名為Iressa?。用于治療單藥繼續(xù)治療鉑類和多西他賽化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。據(jù)IMS數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2012-2016年，吉非替尼全球市場(chǎng)銷售額分別為5.24億美元、5.45億美元、5.34億美元、4.61億美元和4.51億美元，市場(chǎng)銷售近年呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。
厄洛替尼由Genentech和安斯泰來共同研發(fā)，于2004年11月18日獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2005年9月19日經(jīng)EMA批準(zhǔn)在歐洲上市，2007年10月19日獲PDMA批準(zhǔn)在日本上市，2012年2月27日經(jīng)CFDA批準(zhǔn)在中國(guó)上市，商品名為Tarceva?。該藥用于治療非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌。據(jù)IMS數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2012-2016年，全球銷售額分別為12.56億美元、12.66億美元、11.69億美元、10.36億美元和9.45億美元，市場(chǎng)銷售近年呈現(xiàn)下降趨勢(shì)(如圖25所示)。
?？颂婺嵊韶愡_(dá)藥業(yè)開發(fā)，于2011年6月7日經(jīng)CFDA批準(zhǔn)上市，商品名為Conmana?/凱美納?，在中國(guó)適用于EGFR具有敏感基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線治療。
第一代EGFR-TKIs抑制劑共計(jì)三個(gè)上市藥物，基本情況如表4-4所示：
數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫
圖25 2012-2016年吉非替尼和厄洛替尼全球市場(chǎng)銷售額
數(shù)據(jù)來源：IMS數(shù)據(jù)庫
大多數(shù)患者在最初接受EGFR-TKIs治療有效而病情緩解約10-13個(gè)月后會(huì)出現(xiàn)病情再度惡化，即產(chǎn)生獲得性耐藥，相繼出現(xiàn)了第二代和第三代EGFR-TKIs抑制劑。
第二代EGFR-TKIs采用共價(jià)鍵結(jié)合的方式對(duì)EGFR進(jìn)行不可逆的抑制，并且對(duì)EGFR/HER2/HER4都有部分的抑制作用。如阿法替尼、達(dá)克替尼和來那替尼。
阿法替尼(Afatinib)是第二代口服的不可逆EGFR/HER2雙靶點(diǎn)抑制劑。由勃林格殷格翰研發(fā)，2013年月12日獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2013年9月25日獲得EMA批準(zhǔn)在歐洲上市，2014年1月17日經(jīng)PMDA批準(zhǔn)上市。商品名為Gilotrif?。該藥用于一線治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，即FDA批準(zhǔn)的臨床檢驗(yàn)證實(shí)患者腫瘤表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)外顯子19缺失或外顯子21(L858R)取代突變。據(jù)IMS數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2014-2016年，阿法替尼全球銷售額分別為1.15億美元、2.34億美元和3.40億美元(如圖26所示)，處于銷量爬坡階段，整體表現(xiàn)優(yōu)于吉非替尼最初上市的市場(chǎng)表現(xiàn)。
圖26 2014-2016年阿法替尼全球市場(chǎng)銷售額
數(shù)據(jù)來源：IMS數(shù)據(jù)庫
第三代的EGFR-TKIs同樣采用共價(jià)鍵結(jié)合的方式，僅針對(duì)突變型以及耐藥型的EGFR進(jìn)行抑制，如：奧希替尼(AZD9291)和奧莫替尼等。
奧希替尼(Osimertinib，AZD9291)是阿斯利康研發(fā)的全球第一個(gè)上市的第三代口服、不可逆性、主要對(duì)T790M研發(fā)的新型EGFR-TKI抑制劑。奧希替尼分別于2015年11月13日和2016年2月2日獲得FDA和EMA批準(zhǔn)上市，于2016年3月28日經(jīng)PMDA批準(zhǔn)上市，2017年2月3日獲CFDA批準(zhǔn)在中國(guó)上市，商品名為Tagrisso?/泰瑞沙?。用于治療既往經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并經(jīng)監(jiān)測(cè)確認(rèn)存在EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者的治療。
該藥特點(diǎn)：療效好、目標(biāo)人群精準(zhǔn)、副作用不大，尤其適合亞洲人群，未來全球的1/3的藥品銷量來自亞洲。
奧希替尼從臨床試驗(yàn)到上市許可僅歷時(shí)兩年半，是阿斯利康史上研發(fā)速度最快的新藥項(xiàng)目。2016年9月，將該藥列入優(yōu)先審評(píng)名單，并予以加速批準(zhǔn)，在中國(guó)上市僅用了7個(gè)月。在美國(guó)和中國(guó)的上市進(jìn)程可為驚艷。據(jù)Globaldata數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，至2015年上市以來，其銷售額分別為0.19億美元和4.23億美元。預(yù)測(cè)該藥2017年將達(dá)到9.09億美元，2023年將達(dá)到30.97億美元(如圖27所示)，該藥成為治療非小細(xì)胞肺癌中的一枚重磅炸彈。
圖27 2015-2023年奧希替尼全球市場(chǎng)銷售額及銷售預(yù)測(cè)
數(shù)據(jù)來源：Globaldata數(shù)據(jù)庫
奧希替尼國(guó)外月治療費(fèi)用12500美元，國(guó)內(nèi)估計(jì)每月6-7萬元，與港澳地區(qū)持平。
奧莫替尼(Olmutinib)由韓美研發(fā)，于2016年5月17日獲韓國(guó)食品藥品安全部(MFDS)批準(zhǔn)上市，2015年7月授權(quán)給勃林格殷除韓國(guó)、中國(guó)和香港以外地區(qū)的全球研發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，2016年10月1日，韓國(guó)報(bào)道曾服用該藥的患者中出現(xiàn)2例死亡，同時(shí)考慮到競(jìng)品奧希替尼，勃林格殷格翰將全球(除韓國(guó)和中國(guó))開發(fā)和商業(yè)化權(quán)限交還給韓美制藥有限公司。2015年11月23日再鼎獲得中國(guó)地區(qū)(包括香港和澳門)的研發(fā)、生產(chǎn)以及商業(yè)化權(quán)利，商品名為Olita?。用于治療既往接受過TKI治療的局部晚期后轉(zhuǎn)移性T790M突變陽性非小細(xì)胞肺癌。
ALK抑制劑
間變淋巴瘤激酶(ALK)屬于胰島素受體家族，是最先在間變性大細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)的受體酪氨酸激酶家族的胰島素受體亞族。EML4-ALK基因融合是繼EGFR基因突變后又一新的致癌突變。研究表明EML4-ALK基因融合在白種和中國(guó)NSCLC患者中的表達(dá)陽性率分別為5%和3.3%-6.1%。
數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫
克唑替尼(Crizotinib)由輝瑞研發(fā)，于2011年8月26日經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2012年3月30日由PMDA批準(zhǔn)在日本上市，2012年10月23日獲得EMA批準(zhǔn)在歐洲上市，2014年9月18日獲得CFDA批準(zhǔn)在中國(guó)上市，商品名為Xalkori?/賽可瑞?。
該藥是首個(gè)口服的ALK抑制劑，同時(shí)也是c-Met和ROS1抑制劑。用于治療通過FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法診斷為ALK陽性和ROS1陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。據(jù)IMS數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2012-2016年，克唑替尼全球市場(chǎng)銷售額分別為0.90億美元、2.10億美元、3.11億美元、4.11億美元和5.08億美元(如圖28所示)，年增長(zhǎng)率分別為133.8%、48.1%、32.2%和23.6%。目前處于銷售量爬坡階段。
圖28 2012-2016年克唑替尼全球市場(chǎng)銷售額
數(shù)據(jù)來源：IMS數(shù)據(jù)庫
色瑞替尼(Ceritinib)由諾華研發(fā)，于2014年4月29日獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2015年5月6日獲得EMA批準(zhǔn)在歐洲上市，2016年3月28日經(jīng)PMDA批準(zhǔn)在日本上市，商品名為Zykadia?。適用于對(duì)克唑替尼不耐受的ALK陽性(尤其是C1156Y突變的患者敏感)并轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌患者治療。2017年1月，色瑞替尼獲FDA突破性療法認(rèn)證，用于治療ALK陽性的NSCLC的腦轉(zhuǎn)移患者一線治療，并對(duì)ALK陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療方案進(jìn)行優(yōu)先審查。2017年5月27日擴(kuò)展適應(yīng)癥，ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療方案。2014-2016年，色瑞替尼全球市場(chǎng)銷售額分別為0.31億美元、0.79億美元和0.91億美元。2017年預(yù)計(jì)達(dá)到1.61億美元(如圖29所示)。
圖29 2014-2017年色瑞替尼全球市場(chǎng)銷售額
數(shù)據(jù)來源：Globaldata數(shù)據(jù)庫
艾樂替尼(Alectinib)是一種新型口服高選擇性的第二代ALK抑制劑。由日本中外制藥株式會(huì)社(羅氏qixia)研發(fā)，于2014年7月4日經(jīng)PMDA批準(zhǔn)在日本上市，于2015年12月11日獲得FDA批準(zhǔn)上市，2017年2月16日獲得EMA批準(zhǔn)上市，商品名為Alecensa?。該藥靶向ALK和RET受體酪氨酸激酶，用于治療ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌。該藥透過血腦屏障透過率高于克唑替尼，其在預(yù)防腦轉(zhuǎn)移方面優(yōu)于克唑替尼。據(jù)Globaldata數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2016年全年市場(chǎng)銷售額為1.89億美元，預(yù)計(jì)2017年達(dá)到3.32億美元，市場(chǎng)前景良好。
Brigatinib由Ariad(武田子公司)研發(fā)，于2017年4月28日獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，商品名為Alunbrig?。該藥是ALK抑制劑、EGFR抑制劑、ROS1抑制劑、IGF-1R抑制劑和FLT-3抑制劑多重酪氨酸激酶抑制劑，用于治療患間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，且在克唑替尼治療后病情出現(xiàn)進(jìn)展或不耐受的患者。
PDGFRα/PDGFRβ等多重酪氨酸激酶抑制劑
尼達(dá)尼布(Nintedanib)由勃林格殷格翰研發(fā)，于2014年10月15日獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2014年11月21日獲得EMA批準(zhǔn)在歐洲上市，2015年7月3日經(jīng)PMDA批準(zhǔn)在日本上市，商品名為Ofev?(美國(guó))/Vargatef?(歐洲)。
該藥是一種多重酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制與特發(fā)性肺纖維化(IPF)的發(fā)病機(jī)制相關(guān)的生長(zhǎng)因子受體而起作用。用于治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)和非小細(xì)胞肺癌。2012-2016年，尼達(dá)尼布全球銷售額分別為0.11億美元、3.37億美元和7.04億美元(如圖30所示)。
圖30 2014-2016年尼達(dá)尼布全球市場(chǎng)銷售額
數(shù)據(jù)來源:IMS數(shù)據(jù)庫
抗腫瘤血管生成藥物
全球抗血管生成藥物用于治療NSCLC上市藥物情況如下表4-6所示：
數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫
VEGFR抑制劑
貝伐珠單抗(Bevacizumab)是一種重組人源化的單克隆IgG1抗體，可以通過結(jié)合人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)以阻斷其與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合從而發(fā)揮作用。是全球首個(gè)可廣泛用于多種腫瘤的抗血管生成藥物。
該藥由Genetech研發(fā)，于2004年2月26日獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2005年1月12日經(jīng)EMA批準(zhǔn)在歐洲上市，2007年8月18日經(jīng)PMDA批準(zhǔn)在日本上市，2010年2月26日獲得CFDA批準(zhǔn)在中國(guó)上市，商品名為Avastin?/安維汀?。該藥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、卵巢癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和惡性膠質(zhì)瘤。
據(jù)IMS數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2012-2016年，貝伐珠單抗全球市場(chǎng)銷售額分別為52.41億美元、55.92億美元、58.54億美元、59.05億美元和59.14億美元(如圖31所示)，2016年全球藥物銷售額排名第6位，僅次于修美樂、哈維尼、恩利、類克和來那度胺。單抗類藥物銷售額排第4位，僅次于自身免疫疾病中的修美樂、恩利和類克。Avastin在歐洲的專利保護(hù)期到2018年，美國(guó)到2019年，屬于熱門強(qiáng)仿對(duì)象，其生物仿制藥已經(jīng)在俄羅斯、阿根廷和印度上市。
圖31 2012-2016年貝伐珠單抗全球市場(chǎng)銷售額
數(shù)據(jù)來源：IMS數(shù)據(jù)庫
雷莫蘆單抗(Ramucirumab)于2014年4月21日獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2014年12月19日經(jīng)EMA批準(zhǔn)在歐洲上市，2015年3月26日獲得PMDA批準(zhǔn)在日本上市。該藥目前由禮來研發(fā)，在美國(guó)、歐洲和日本市場(chǎng)銷售，商品名為Cyramza?。
雷莫蘆單抗是一種全人源IgG1單克隆抗體，靶向于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR2)，可通過抑制配體刺激的VEGFR2活化，阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。該藥用于治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和EGFR或ALK基因突變腫瘤。隨著其不斷擴(kuò)大適應(yīng)癥，據(jù)IMS數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2014-2016年全球銷售額分別為0.75億美元、3.42億美元和5.61億美元，處于銷售爬坡階段(如圖32所示)。
圖32 2014-2016年雷莫蘆單抗全球市場(chǎng)銷售額
數(shù)據(jù)來源：IMS數(shù)據(jù)庫
EGFR抑制劑
Necitumumab由禮來研發(fā)，2015年11月24日獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2016年2月15日獲得EMA批準(zhǔn)在歐洲上市，商品名為Portrazza?。
該藥是一種表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)拮抗劑，能結(jié)合EGFR，并阻斷EGFR配體與該受體結(jié)合。該藥與吉西他濱和順鉑聯(lián)用，成為第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展期鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者一線治療的靶向治療藥物。該藥帶有黑框警告，Necitumumab治療的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，除了低鎂血癥外，還包括心臟驟停和猝死。
據(jù)Globaldata數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2016年全球市場(chǎng)銷售額為0.15億美元，預(yù)測(cè)該藥2017年銷售額為1.09億美元。
免疫療法
目前，全球上市的PD-1/PD-L1單抗用于治療NSCLC如下表4-7所示：
數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫
PD-1抑制劑
納武單抗(Nivolumab)由小野制藥和BMS聯(lián)合研發(fā)，于2015年3月4日經(jīng)FDA批準(zhǔn)，EMA于2015年7月20日批準(zhǔn)，2015年12月7日由PMDA批準(zhǔn)在日本用于治療處于鉑類化療期間或者化療后的晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和鉑類化療期間或化療后轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌。商品名Opdivo?。
派姆單抗(Pembrolizumab)由默沙東研發(fā)，2015年10月2日經(jīng)FDA批準(zhǔn)，2016年8月2日經(jīng)EMA批準(zhǔn)，2016年12月19日經(jīng)PMDA批準(zhǔn)上市，用于治療PD-L1表達(dá)呈陽性(TPS≥50%)并且EGFR、ALK和ROS1陰性的轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療；疾病進(jìn)展或者鉑類化療后，同時(shí)檢測(cè)的PD-L1(TPS≥1%)轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者；與培美曲塞和卡鉑聯(lián)合使用，作為轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的一線治療。商品名為Keytruda?。
PD-L1抑制劑
阿特朱單抗(Atezolizumab)由Genetech公司研發(fā)，于2016年10月18日經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于鉑類化療后疾病進(jìn)展以及接受EGFR或ALK靶向藥物治療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，商品名為Tecentriq?。2016年全球市場(chǎng)銷售額1.46億美元。
據(jù)IMS數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2014-2016年全球銷售額分別為0.52億美元、4.60億美元和12.43億美元，處于銷售量爬坡階段。據(jù)Globaldata數(shù)據(jù)庫預(yù)測(cè)，2017年市場(chǎng)銷售額將達(dá)到36.76億美元，到2023年將銷售額將達(dá)到113.5億美元，2016-2023年的年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到34.8%。Tecentriq?是近年上市藥物中被廣泛看好，將會(huì)成為重磅炸彈的藥品。
化療藥物
化療藥物中包括鉑類如順鉑和卡鉑、微管穩(wěn)定劑紫杉醇和多西他賽、微管聚合抑制劑長(zhǎng)春瑞濱、抗葉酸劑培美曲塞、抗代謝藥吉西他濱，用于治療非小細(xì)胞肺癌的一線用藥。
順鉑(Cisplatin)由HQ Spclt原研，于1978年獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市銷售。順鉑常作為聯(lián)合化療方案的主要成分，用于治療轉(zhuǎn)移性卵巢癌、宮頸癌、肺癌、晚期膀胱癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，對(duì)其它多種實(shí)體腫瘤有廣泛的的活性。據(jù)IMS數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2012-2016年，順鉑全球市場(chǎng)銷售額分別為1.45億美元、1.31億美元、1.18億美元、1.01億美元和0.93億美元(如圖33所示)。
如33 2012-2016年順鉑全球市場(chǎng)銷售額
數(shù)據(jù)來源：IMS數(shù)據(jù)庫
紫杉醇由NIH原研，1992年12月29日獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，商品名Taxol?。具有促進(jìn)微管聚合和穩(wěn)定微管聚合的藥物。紫杉醇在同鉑類藥物聯(lián)用中的適應(yīng)癥較多，其中聯(lián)合順鉑用于不適合根治性手術(shù)或放療的非小細(xì)胞肺癌的一線治療。2012-2016年全球市場(chǎng)銷售額分別為15.66億美元、17.36億美元、19.57億美元、20.10億美元和20.28億美元(如圖4-34所示)，由于獲批的適應(yīng)癥較多，近年銷售額一路上升。
多西他賽(Docetaxel)為紫杉醇類抗腫瘤藥，促進(jìn)微管聚合并抑制微管解聚的一類微管穩(wěn)定劑。多西他賽的適應(yīng)癥為乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、頭頸癌和前列腺癌，適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的二線治療。2012-2016年，多西他賽全球市場(chǎng)銷售額分別為16.97億美元、13.79億美元、11.87億美元、10.22億美元和9.14億美元，銷售額逐年下滑(如圖34所示)。
圖34 2012-2016年紫杉醇和多西他賽全球市場(chǎng)銷售額
數(shù)據(jù)來源：IMS數(shù)據(jù)庫
長(zhǎng)春瑞濱(Vinorelbine)由Pierre Fabre研發(fā)，于1994年12月23日獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，商品名為Navelbine?。長(zhǎng)春瑞濱單用或與其它抗腫瘤藥物聯(lián)用，可作為非小細(xì)胞肺癌的一線治療，還可治療復(fù)發(fā)性或?qū)休飙h(huán)類抗生素方案抵抗的晚期乳腺癌。據(jù)IMS數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2012-2016年，長(zhǎng)春瑞濱全球市場(chǎng)銷售額分別為1.74億美元、1.59億美元、1.55億美元、1.34億美元和1.34億美元(如圖35所示)，近年市場(chǎng)銷售額逐年降低。
圖35 2012-2016年長(zhǎng)春瑞濱全球市場(chǎng)銷售額
數(shù)據(jù)來源：IMS數(shù)據(jù)庫
培美曲塞(Pemetrexed)于2004年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，由禮來研發(fā)，是一種抗葉酸劑。據(jù)IMS數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2012-2016年，全球市場(chǎng)銷售額分別為25.04億美元、26.22億美元、27.55億美元、25.59億美元和24.49億美元(如圖36所示)，從圖中觀察到2014年達(dá)到銷售高峰27.55億美元，之后銷量回落。
圖36 2012-2016年培美曲塞全球市場(chǎng)銷售額
數(shù)據(jù)來源：IMS數(shù)據(jù)庫
吉西他濱(Gemcitabine)由禮來研發(fā)，于1996年5月15日獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名Gemzar。該藥是一種核苷類代謝抑制劑，與順鉑聯(lián)合使用，適用于治療不能手術(shù)的晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌及治療局部進(jìn)展性或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，治療中、晚期非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其它實(shí)體瘤。據(jù)IMS數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2012-2016年，吉西他濱全球市場(chǎng)銷售額分別為7.14億美元、6.06億美元、5.80億美元、5.25億美元和4.97億美元，銷售額逐年下降(如圖37所示)。
圖37 2012-2016年吉西他濱全球市場(chǎng)銷售額
數(shù)據(jù)來源：IMS數(shù)據(jù)庫
從全球非小細(xì)胞肺癌市場(chǎng)分析，近年該適應(yīng)癥市場(chǎng)進(jìn)入百花齊放的銷售態(tài)勢(shì)。靶向性藥物三代EGFR抑制劑上市(如吉非替尼、阿法替尼和奧希替尼)、ALK抑制劑的三個(gè)藥物(如克唑替尼、色瑞替尼和艾樂替尼)相繼上市、抗血管生成藥物VEGFR2抑制劑貝伐珠單抗和雷莫蘆單抗以及EGFR抑制劑Necitumumab，用于治療NSCLC靶向藥物集中上市。據(jù)Globaldata數(shù)據(jù)庫預(yù)測(cè)，到2025年用于治療NSCLC的靶向藥物銷售額達(dá)到83億美元，阿斯利康的奧希替尼、羅氏的貝伐珠單抗以及禮來的雷莫蘆單抗將成為銷售額最高的靶向藥物，預(yù)測(cè)這個(gè)三個(gè)藥物未來市場(chǎng)表現(xiàn)驚艷。其中，估計(jì)奧希替尼的市場(chǎng)銷售額到2025年將達(dá)到17億美元，復(fù)合增長(zhǎng)率將達(dá)到56.5%。作為貝伐珠單抗的原研藥物安維汀將達(dá)到16億美元，復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到1.8%，由于2018年專利到期，貝伐珠單抗的仿制藥將搶占大部分市場(chǎng)份額。
免疫治療的3個(gè)PD-1/PD-L1抑制劑(Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab)相繼上市，市場(chǎng)表現(xiàn)勢(shì)頭強(qiáng)勁。據(jù)Globaldata數(shù)據(jù)庫預(yù)測(cè)，2025年，3個(gè)PD-1/PD-L1抑制劑銷售額將達(dá)到91億美元，占非小細(xì)胞肺癌市場(chǎng)銷售的52%，Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab分別貢獻(xiàn)24億美元、31億美元和17億美元，是拉動(dòng)非小細(xì)胞肺癌市場(chǎng)增長(zhǎng)的重要驅(qū)動(dòng)力之一。默克、羅氏和BMS公司在努力尋求與化療藥物、靶向藥物和/或其它PD-1抑制劑聯(lián)用，以此提高產(chǎn)品的有效性。BMS公司希望通過Nivolumab Ipilimumab聯(lián)用進(jìn)入非小細(xì)胞肺癌的一線治療，默克和羅氏則專注于免疫抑制劑與化療藥物聯(lián)用，羅氏還在嘗試Atezolizumab 化療藥物 貝伐珠單抗(安維汀)聯(lián)用針對(duì)此前未經(jīng)治療的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者，目前處于臨床III期試驗(yàn)。
傳統(tǒng)化療藥物雖然仍然用于一線治療，但由于其療效及副作用等因素，近年市場(chǎng)受到靶向治療藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的沖擊，銷售額呈現(xiàn)逐年下滑的趨勢(shì)。
據(jù)Globaldata數(shù)據(jù)庫估計(jì)，中國(guó)非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率年增長(zhǎng)率將達(dá)到4.7%，中國(guó)非小細(xì)胞肺癌市場(chǎng)未來將成為主要的增長(zhǎng)點(diǎn)。
據(jù)Globaldata數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2015年，化療藥物和靶向治療藥物占據(jù)非小細(xì)胞肺癌市場(chǎng)的94%左右，免疫治療僅占6%的市場(chǎng)份額。到2025年，免疫治療將占市場(chǎng)份額的51.6%，剩余的48.4%留給化療藥物和靶向治療藥物。
國(guó)內(nèi)非小細(xì)胞肺癌流行病學(xué)及市場(chǎng)分析
國(guó)內(nèi)非小細(xì)胞肺癌流行病學(xué)
根據(jù)全國(guó)腫瘤登記中心發(fā)布的《2015年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》，預(yù)計(jì)我國(guó)2015年肺癌發(fā)病率為73.3/10萬，居惡性腫瘤首位(男性首位，女性第2位)；肺癌死亡率為61.0/10萬，同樣位居惡性腫瘤首位(男、女性均為首位)。
據(jù)WHO的GLOBOCAN2012數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2015年我國(guó)的肺癌新增發(fā)病人數(shù)為733，280例，其中男性為520，991例，女性為212，289例；2015年，< 65歲的肺癌患者包括281，851例，≥65歲的肺癌患者包括451，429例。2015年我國(guó)的肺癌死亡患者達(dá)到671，625例，男性死亡人數(shù)為479，158例，女性死亡人數(shù)為192，467例。
國(guó)內(nèi)非小細(xì)胞肺癌市場(chǎng)調(diào)研
化療藥物
鉑類
鉑類藥物對(duì)黑色素瘤也具有一定的療效。主要包括順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑和奧沙利鉑，據(jù)PDB全國(guó)重點(diǎn)樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2012-2016年，順鉑國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷售額分別為3402萬元、3477萬元、3614萬元、3863萬元和3950萬元，年增長(zhǎng)率分別為2.2%、3.9%、6.9%和2.3%，近年呈現(xiàn)穩(wěn)步增長(zhǎng)的趨勢(shì)。卡鉑國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷售額分別為5766萬元、6293萬元、7308萬元、7185萬元和7890萬元，年增長(zhǎng)率分別為9.1%、16.1%、-1.7%和9.8%，除2015年略有下降，其余增長(zhǎng)幅度較大(如圖38所示)。
圖38 2012-2016年順鉑和卡鉑國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷售額
數(shù)據(jù)來源：PDB數(shù)據(jù)庫
紫杉烷類
紫杉烷類主要品種為紫杉醇和多西他賽。2016年，這兩個(gè)藥品由于獲批多個(gè)適應(yīng)癥，在國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市醫(yī)院銷售排名第6位和第20位，市場(chǎng)前景良好。據(jù)PDB全國(guó)重點(diǎn)樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2012-2016年，紫杉醇全國(guó)市場(chǎng)銷售額分別為11.43億元、12.06億元、13.88億元、14.84億元和16.31億元，年增長(zhǎng)率分別為5.5%、15.1%、6.9%和9.9%，近年增長(zhǎng)速度較快；多西他賽全國(guó)銷售額分別為10.49億元、10.34億元、10.26億元、10.32億元和10.67億元，銷售額維持在10億元左右(如圖39所示)。
圖39 2012-2016年紫杉醇和多西他賽全國(guó)市場(chǎng)銷售額
數(shù)據(jù)來源：PDB數(shù)據(jù)庫
培美曲塞
據(jù)PDB全國(guó)重點(diǎn)樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2012-2016年，培美曲塞的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷售額分別為6.87億元、8.28億元、9.94億元、10.08億元和11.13億元，年銷售增長(zhǎng)率分別為20.5%、20.0%、1.4%和10.4%(如圖40所示)。整體呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)且(除了2015年)漲幅較大。
圖40 2012-2016年培美曲塞國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷售額
數(shù)據(jù)來源：PDB數(shù)據(jù)庫
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