SETD1A基因功能受損的突變小鼠在腦細(xì)胞進(jìn)行交流的神經(jīng)元機(jī)器中表現(xiàn)出異常。例如，與野生型小鼠（左）相比，在神經(jīng)元分支上傳遞信號(hào)所需的刺數(shù)少于正常（右）。
研究人員已經(jīng)在小鼠中發(fā)現(xiàn)了與精神分裂癥明確相關(guān)的少數(shù)基因之一，稱為SETD1A，可能賦予患這種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)過(guò)基因工程改造的小鼠缺乏酶編碼基因的功能版本，其工作記憶異常，與精神分裂癥患者常見的異常相似?；謴?fù)基因功能可以糾正工作記憶缺陷。抵消基因的缺陷還可以修復(fù)成年小鼠的神經(jīng)元回路缺陷，為潛在的治療策略提供了線索。由約瑟夫Gogos，醫(yī)學(xué)博士，哥倫比亞大學(xué)，紐約市領(lǐng)導(dǎo)的一組科學(xué)家報(bào)告了他們的研究，支持國(guó)家衛(wèi)生研究院，在神經(jīng)元。
美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家心理健康研究所（NIMH）的David Panchision博士解釋說(shuō)：“您可以將SETD1A稱為主要調(diào)節(jié)劑。” “這種精神分裂癥危險(xiǎn)基因編碼一種酶，該酶影響許多其他基因的表達(dá)。在小鼠中，SETD1A的改良版破壞了包含精神分裂癥其他基因組嫌疑犯的網(wǎng)絡(luò)中的基因表達(dá)。值得注意的是，由此產(chǎn)生的異常是可逆的?！?/p>
研究人員已經(jīng)識(shí)別出導(dǎo)致精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)的常見和罕見遺傳變異。SETD1A突變是為數(shù)不多的罕見基因之一，這些基因明確地賦予了精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)。盡管與精神分裂癥相關(guān)的常見遺傳變異僅對(duì)風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生很小的影響，但僅擁有一個(gè)SETD1A突變體拷貝就足以大大增加疾病風(fēng)險(xiǎn)。SETD1A在表觀基因組調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用，即響應(yīng)經(jīng)驗(yàn)而進(jìn)行基因的開關(guān)，這是大腦中廣泛存在的分子過(guò)程。SETD1A中的突變主要在精神分裂癥患者中發(fā)現(xiàn)，這表明這種罕見的基因變異可能為潛在的疾病過(guò)程提供了重要線索。
為了發(fā)現(xiàn)SETD1A中的這種突變?nèi)绾斡绊懩X細(xì)胞，電路和行為，Gogos及其同事對(duì)攜帶這種基因表達(dá)減半的突變的小鼠進(jìn)行了建模。
經(jīng)過(guò)基因改造的老鼠在需要導(dǎo)航迷宮才能獲得獎(jiǎng)勵(lì)的任務(wù)中步履蹣跚。任務(wù)測(cè)試動(dòng)物的工作記憶-記住信息并檢索信息以指導(dǎo)行為-精神分裂癥通常會(huì)削弱這一能力。
突變的基因還破壞了神經(jīng)元相互交流的細(xì)胞機(jī)制。例如，它阻礙了細(xì)胞延伸的生長(zhǎng)和分支，并減少了這些延伸上的刺數(shù)，這是將來(lái)自相鄰細(xì)胞的化學(xué)信號(hào)中繼為電脈沖所必需的。
在這種受損的神經(jīng)元生長(zhǎng)和功能的基礎(chǔ)上，研究人員發(fā)現(xiàn)該突變體SETD1A基因破壞了與其連接的許多其他基因的調(diào)控。整個(gè)基因類別的表達(dá)不足，而其他類別的則過(guò)度表達(dá)，這取決于它們與基因的關(guān)系。研究人員認(rèn)為，一類明顯與大腦外壁爐或皮層的關(guān)鍵（錐體）神經(jīng)元的精神分裂癥相關(guān)的遺傳變異重疊，可能對(duì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生累積影響。
實(shí)驗(yàn)性地恢復(fù)成年小鼠中SETD1A的正常表達(dá)可恢復(fù)動(dòng)物的工作記憶功能。此外，抑制稱為SETD1A的LSD1基因的表達(dá)可以糾正所有動(dòng)物的行為和神經(jīng)元溝通異常。有證據(jù)表明，在小鼠大腦中發(fā)現(xiàn)的許多機(jī)制在進(jìn)化過(guò)程中一直是保守的，并且可能在人類中扮演相似的角色。
研究人員認(rèn)為，在成人大腦中重新激活SETD1A功能或抵消SETD1A缺乏對(duì)下游的影響（可能與LSD1抑制劑一起使用）可能有望治療精神分裂癥的認(rèn)知缺陷。
Gogos解釋說(shuō)：“盡管在所有精神分裂癥患者中有一小部分存在SETD1A突變，但許多診斷出患有這種疾病的人都存在與這種突變引起的問(wèn)題相似的問(wèn)題。” “因此，SETD1A特有的療法確實(shí)可能對(duì)整個(gè)精神分裂癥具有更廣泛的意義?！?清風(fēng)計(jì)劃# #健康真探社#
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