俞大夫故事會：炎癥性腸病治療藥物故事之美沙拉嗪的前生今世故事

2019.10.22

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“俞大夫，最近科室里來了好幾個潰瘍性結腸炎患者，這類患者基本都在用美沙拉嗪，但每個個體還是有用藥差異，你能跟我講講區(qū)別嗎？”正在寫病程記錄的小夢，從屏幕下抬起了頭，渴望地盯著俞大夫。

“好吧，畢竟渴望知識的眼神是無法拒絕的！”

美沙拉嗪的前生故事

“說到美沙拉嗪之前，我們不得不先說另一個藥物：柳氮磺吡啶（SASP）。”

“1938年，磺胺類藥（SP）物面世，用于治療感染性關節(jié)炎，由于當時認為類風濕性關節(jié)炎（RA）也是感染引起，所以斯德哥爾摩的Nanna Svartz醫(yī)生也采用磺胺類藥物治療RA。

1940年Svart設想把能減輕關節(jié)水中的水楊酸類藥物結合到磺胺基團上，從而使水楊酸把磺胺帶到關節(jié)濃集，發(fā)揮抗菌作用，并取得成功。得到多種藥物，其中就有salicylazosulphapyridine，也就是我們熟悉的柳氮磺吡啶（SASP）。

20世紀30年代以前，UC被認為微生物感染相關，因此采用多種抗菌藥，其中包括磺胺類，因此SASP合成后也用于UC的治療。1963年第一次雙盲對照試驗證明：SASP治療中度UC有效，并可維持緩解。

1977年，將SASP分解成分直接作用于UC急性發(fā)作患者的腸粘膜，發(fā)現(xiàn)是5-氨基水楊酸（5-ASA）起效而不是SP，這時人們才發(fā)現(xiàn)SASP是5-ASA的前體藥物，并由SP將其帶到結腸粘膜發(fā)揮作用，而SP是SASP產(chǎn)生副作用的主要原因。

由于治療效果幾乎全部來源于5-ASA復合物，而大部分的副作用則來源于磺胺吡啶基團，因此人們瞄準5-ASA進一步開發(fā)，包括覆以pH依賴的被膜、緩釋微粒、樹酯制劑、乙基纖維素包衣、通過氮鍵與其他基團偶合等等，目前常用的5-氨基水楊酸包括以下幾類：”

美沙拉嗪的機制故事

“那么，目前美沙拉嗪的明確作用機制是什么呢？”

“目前，美沙拉嗪的抗炎機制尚不完全清楚，現(xiàn)在大多研究認為，美沙拉嗪對結腸過氧化物酶、前列腺素、黏膜釋放白三烯等均有抑制作用，美沙拉嗪通過對巨噬細胞遷移至炎癥灶的有效抑制，配合控制血小板活化因子的活性，達到消除損傷因子（如氧自由基）的目的。美沙拉嗪通過劑量依賴方式，抑制前列腺素合成，控制PGE2釋放。同時美沙拉嗪對中性粒細胞的脂肪氧化酶活性具有抑制作用，高劑量時，美沙拉嗪可有效抑制中性粒細胞遷移、吞噬、脫粒等功能?！?/p>

美沙拉嗪的劑型故事

“俞大夫，目前美沙拉嗪臨床有哪幾個類型，分別區(qū)別大嗎？”

“美沙拉嗪目前臨床常用的有三種劑型：

口服制劑：根據(jù)美沙拉嗪口服制劑的外形，目前市面上主要分為片劑和顆粒劑兩種制劑。其中片劑的藥物釋放方式是崩解溶出，其特點是吸收、分布較慢，藥物突釋效應相對明顯，局部治療濃度較高，一般在胃中開始崩解，微粒穿過幽門進入小腸，不需胃的排空，無藥物大量傾釋現(xiàn)象，在胃內存留時間短。大部分藥物可抵達結腸，作用于炎癥粘膜；而顆粒劑一般是通過直接溶出，相對而言，其吸收、分布較快，藥物的突然釋放作用較小，局部濃度略低。根據(jù)使用的主要藥物輔料，美沙拉秦又可分為兩類：緩釋片和控釋片。目前藥物輔料主要有丙烯酸樹脂和乙基纖維素兩種。丙烯酸樹脂是一種ph依賴性的藥用輔料，只有在特定的ph條件下才能溶解，而乙基纖維素不受ph值的影響，主要是隨著口服時間來釋放。一般臨床上會根據(jù)病變部位，進行相應選擇。區(qū)別見以前文章《醫(yī)生，美沙拉嗪品牌那么多，不同口服制劑之間到底有沒有區(qū)別？》

栓劑：美沙拉嗪栓與炎性腸道組織直接作用，并不通過吸收產(chǎn)生作用。美沙拉嗪能抑制白細胞的趨化作用，降低細胞因子和白三烯的產(chǎn)生，清除自由基。

灌腸劑：美沙拉嗪灌腸劑直接作用于局部腸粘膜下層組織?！?/p>

美沙拉嗪不良反應故事

“那么，美沙拉嗪在應用過程，有哪些不良反應需要注意嗎？”

“總體來說，美沙拉嗪是非常安全的，目前發(fā)現(xiàn)的美沙拉嗪不良反應包括：炎癥反應、胰腺炎、心臟毒性、肝毒性、肌肉骨骼疾病、呼吸癥狀、腎病和性功能障礙。目前沒有直接證據(jù)說明美沙拉嗪的劑量依賴關系和不良事件的發(fā)生。表明對美沙拉嗪的患者應進行潰瘍性結腸炎惡化和新發(fā)器官功能障礙的發(fā)生的監(jiān)測隨訪。高劑量美沙拉嗪與低劑量具有相似的安全性，并且與不良事件的風險無關。”