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本文刊登于《中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》
2022年12月 第38卷 第12期
作者姓名：崔儉儉1a，梅 恒1b，趙 茵1a，2
妊娠合并白血病較為罕見，年發(fā)病率約為1/（10 000～100 000）［1-2］，其嚴(yán)重危害母胎預(yù)后，如不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)、正確處理，可能導(dǎo)致母胎嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至死亡。本文在參考國內(nèi)外文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，總結(jié)妊娠合并白血病的診斷、是否繼續(xù)妊娠、分娩時(shí)機(jī)和方法、圍產(chǎn)期監(jiān)測(cè)，以期為妊娠合并白血病的臨床管理提供參考。
妊娠合并白血病最常見的癥狀為易疲勞、貧血、體重減輕、食欲減退，有些患者出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱、皮膚黏膜蒼白、皮膚出血點(diǎn)或淤斑、肝脾腫大、全身多處淋巴結(jié)腫大、胸骨脛骨壓痛，以及不明原因的感染等各種癥狀［3-7］。由于癥狀不典型，易被誤診，故妊娠期間白血病的最初診斷較困難［1，8-9］。很多患者僅僅表現(xiàn)為孕期檢查血常規(guī)異常［白細(xì)胞（WBC）升高、血小板（PLT）降低或異常升高、血紅蛋白（Hb）降低］，伴或不伴乏力、貧血、出血等癥狀。如進(jìn)一步檢查外周血涂片提示原始細(xì)胞升高，高度懷疑為白血病時(shí)，須完善骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫分型、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢測(cè)，以明確血液病的診斷和分型；同時(shí)詳細(xì)詢問病史，如有無血液病史、腫瘤放化療治療史，有無心、肝、腎等重要器官功能不全、白血病、腫瘤家族史及遺傳代謝性疾病病史［10］，盡量做到早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)處理。妊娠合并白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與非妊娠期相同，可參考美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、世界衛(wèi)生組織（WHO）和我國的白血病診療相關(guān)指南。
妊娠合并白血病中，最常見的類型是妊娠合并急性白血病（acute leukemia，AL），其中急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）約占2/3，急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）約占1/3；慢性髓系白血?。╟hronic myeloid leukemia，CML）在妊娠期間發(fā)病率較低，不足10%，其次為慢性淋巴細(xì)胞白血病（chronic lymphoblastic leukemia，CLL）；急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia，APL）為AML的特殊類型，臨床罕見［2，11］。
是否繼續(xù)妊娠或終止妊娠應(yīng)根據(jù)妊娠合并白血病的分型、發(fā)病孕周、孕婦病情嚴(yán)重程度、孕婦及家屬的意愿，審慎決策。妊娠合并白血病的治療以化療為主，妊娠早期發(fā)生的AL應(yīng)立即終止妊娠，因延遲治療可能會(huì)嚴(yán)重影響母體的預(yù)后。因此，病情較重不能耐受手術(shù)者可以先化療，待病情緩解后再終止妊娠。妊娠中晚期發(fā)生的白血病可以在化療的同時(shí)期待妊娠，化療時(shí)盡量選擇有效且對(duì)胎兒影響較小的藥物。
現(xiàn)有研究表明，妊娠期化療不增加母體不良結(jié)局的發(fā)生率［2］，但是，妊娠早期化療可導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎、嚴(yán)重胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)增加10%~20%［12-13］；妊娠期造血干細(xì)胞移植對(duì)胎兒和母體的毒性作用風(fēng)險(xiǎn)也較高，為絕對(duì)禁忌。若患者妊娠早期終止妊娠后立即行全面治療，可獲得與非妊娠患者相似的完全緩解（complete response，CR）率和生存率。因此，建議妊娠早期診斷為白血病者盡快終止妊娠，以避免妊娠中晚期引產(chǎn)增加感染和出血的風(fēng)險(xiǎn)［9，14］；如果患者病情較重不能耐受流產(chǎn)手術(shù)，可以考慮先化療，待病情緩解后再終止妊娠［15］。如果患者及家屬強(qiáng)烈要求繼續(xù)妊娠，應(yīng)充分告知繼續(xù)妊娠對(duì)母胎的影響，在知情同意的情況下，可嘗試使用有效且對(duì)胎兒影響相對(duì)較小的藥物進(jìn)行化療，同時(shí)定期監(jiān)測(cè)胎兒心臟功能和先天性異常的發(fā)展［9，16］?；熎陂g，推薦使用昂丹司瓊［17］、甲氧氯普胺［18］等止吐藥來確?；煹哪褪苄?。
應(yīng)根據(jù)病情給予患者個(gè)體化的對(duì)癥支持治療如：（1）保護(hù)性隔離。（2）發(fā)熱患者尋找原因，并應(yīng)用廣譜抗生素。（3）成分輸血。（4）若診斷為彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC），按DIC處理。（5）防止病毒、真菌、細(xì)菌感染。（6）化療患者給予止嘔、護(hù)胃等治療。
2.1 AML 因化療在妊娠早期對(duì)胎兒有毒性作用，建議妊娠早期診斷的AML應(yīng)立即終止妊娠，而妊娠中晚期使用柔紅霉素和阿糖胞苷進(jìn)行誘導(dǎo)化療對(duì)母胎相對(duì)安全，若臨近預(yù)產(chǎn)期（35周后）或病情允許可分娩后再行化療［11］。復(fù)發(fā)AML的治療通常需要大劑量化療和骨髓移植，無法在孕期安全給藥，因此強(qiáng)烈建議復(fù)發(fā)AML患者終止妊娠［19］。
APL是一種特殊類型的AML，臨床罕見，妊娠合并APL則更為罕見。全血細(xì)胞減少、DIC以及纖溶亢進(jìn)使妊娠合并APL的臨床管理面臨極大的挑戰(zhàn)［20］。與其他類型的妊娠合并白血病相比，妊娠合并APL者流產(chǎn)、胎兒生長受限、早產(chǎn)和圍產(chǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)更高［2］。全反式維甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）是治療APL最常用且有效的化療藥物，但兩者均具有較強(qiáng)的胚胎毒性［20］。APL患者早期終止妊娠后立即開始化療，可達(dá)到與非妊娠患者幾乎相同的CR率和治愈率；但如果患者及家屬強(qiáng)烈要求繼續(xù)妊娠，妊娠早期尤其是胚胎器官發(fā)生期間（8~10周）應(yīng)避免使用ATRA［8］，妊娠中期的較早時(shí)期可考慮選擇柔紅霉素聯(lián)合ATRA，妊娠中晚期可單獨(dú)使用柔紅霉素［20］。應(yīng)注意妊娠的任何階段都不建議使用具有高度胚胎毒性的ATO［21］。不建議對(duì)白細(xì)胞升高的APL患者進(jìn)行白細(xì)胞分離術(shù)，以避免加劇凝血功能障礙［20］。歐洲白血病專家網(wǎng)建議避免對(duì)APL患者行中心靜脈置管、腰椎穿刺等侵入性操作以防發(fā)生血栓栓塞，而當(dāng)嚴(yán)重血栓形成時(shí)可考慮使用肝素治療，應(yīng)根據(jù)血小板計(jì)數(shù)調(diào)整低分子肝素用量［22-23］。
2.2 ALL 妊娠合并ALL患者的大多數(shù)化療方案都包括蒽環(huán)類、長春新堿和類固醇，這些化療藥物可使一些胎兒出生時(shí)患有短暫的全血細(xì)胞減少、呼吸窘迫和早產(chǎn)［24］。妊娠20周之前診斷的ALL者應(yīng)考慮終止妊娠，并在終止妊娠后立即開始常規(guī)治療；妊娠20周后，可以使用非妊娠期的治療方案，然后在妊娠晚期開始使用不含甲氨蝶呤的橋接化療；對(duì)于妊娠接近32周的患者，也可以推薦單獨(dú)使用潑尼松龍［2，13］。
2.3 CML 妊娠期發(fā)生的CML通常處于慢性期，病情發(fā)展緩慢，病程相對(duì)穩(wěn)定，一般可安全度過妊娠期。如果是妊娠早期診斷的CML，考慮化療對(duì)胎兒的影響，可建議孕婦及家屬推遲至妊娠中期再進(jìn)行化療，以降低胎兒畸形的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)可考慮應(yīng)用干擾素α和（或）白細(xì)胞單采術(shù)緩解癥狀［12］。2020年我國頒布了慢性髓系白血病的診斷與治療指南，指南中對(duì)妊娠期間診斷的CML有如下推薦［25］：妊娠期婦女發(fā)生CML并處于加速期或急變期者，建議立即終止妊娠，并立即開始酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療，必要時(shí)輔以化療；CML處于慢性期者，應(yīng)盡可能避免采用TKI、羥基脲和白消化安等對(duì)胎兒具有致畸可能的藥物，可定期采用白細(xì)胞分離術(shù)來維持血液學(xué)的相對(duì)穩(wěn)定，尤其是在妊娠前3個(gè)月；當(dāng)白細(xì)胞分離術(shù)不能滿意控制血小板計(jì)數(shù)時(shí)，可予以阿司匹林或低分子肝素抗凝。若上述方法患者不耐受或者療效不佳，建議妊娠的后6個(gè)月內(nèi)加用干擾素α。
2.4 CLL CLL的中位診斷年齡一般較大，使得妊娠期間診斷CLL的可能性極低。妊娠期間CLL的治療可能出現(xiàn)白細(xì)胞停滯、胎盤功能不全、早產(chǎn)和病死率增加的風(fēng)險(xiǎn)［2］。CLL為惰性白血病，并非所有的CLL都需要立即治療［26］，因此妊娠期間診斷為CLL者應(yīng)根據(jù)患者自身的情況和對(duì)妊娠的意愿選擇最恰當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/span>
白血病本身不是人工流產(chǎn)和藥物流產(chǎn)的禁忌證，可根據(jù)患者情況個(gè)體化選擇終止妊娠的方式。依沙吖啶羊膜腔注射和水囊引產(chǎn)的安全性、時(shí)效性較高，可作為妊娠中期終止妊娠的引產(chǎn)方式［26］。
妊娠合并白血病屬于高危妊娠。白血病本身和化療均會(huì)對(duì)母胎產(chǎn)生不良影響。因此，如果患者及家屬?zèng)Q定繼續(xù)妊娠，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)胎兒及孕婦情況。具體監(jiān)測(cè)項(xiàng)目如下。
4.1 胎兒情況 鑒于妊娠合并白血病和化療均可導(dǎo)致胎兒生長受限、胎死宮內(nèi)等不良結(jié)局，建議妊娠晚期密切行胎心監(jiān)護(hù)，必要時(shí)可行遠(yuǎn)程胎心實(shí)時(shí)監(jiān)護(hù)胎兒宮內(nèi)狀況，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)胎兒窘迫等；此外，還建議妊娠期間加強(qiáng)產(chǎn)科超聲監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血流、胎兒生長發(fā)育、胎盤狀態(tài)、胎位以及胎兒心臟功能，以便發(fā)現(xiàn)胎兒畸形、胎兒生長受限等情況并給予及時(shí)處理。
4.2 母體情況 根據(jù)歐洲白血病專家網(wǎng)及國內(nèi)外相關(guān)白血病研究［3，11，23，26-27］，妊娠合并白血病患者常規(guī)監(jiān)測(cè)如下指標(biāo)。
4.2.1 血常規(guī)、血生化 幾乎所有類型白血病均存在血細(xì)胞異常，因此孕期可每1~2周復(fù)查血常規(guī)，但是目前尚無研究明確規(guī)定檢測(cè)的頻率，臨床工作中應(yīng)根據(jù)WBC、紅細(xì)胞（RBC）、Hb、PLT計(jì)數(shù)的異常情況，適當(dāng)調(diào)整監(jiān)測(cè)頻率。行白細(xì)胞分離術(shù)者除需要監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)、凝血狀態(tài)外，還需要監(jiān)測(cè)血生化水平，包括肝腎功能、電解質(zhì)、乳酸脫氫酶、β2微球蛋白等。同時(shí)還可監(jiān)測(cè)維生素B12、葉酸、鐵蛋白等以明確貧血的原因。
4.2.2 凝血功能 妊娠合并白血病患者需要定期監(jiān)測(cè)出凝血常規(guī)［主要為凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、國際化標(biāo)準(zhǔn)比值（INR）］。歐洲白血病專家網(wǎng)還建議APL患者至少每天監(jiān)測(cè)PT、FIB和纖維蛋白原纖維蛋白降解產(chǎn)物的水平，以評(píng)估凝血功能，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理出血、血栓栓塞等問題。
4.2.3 骨髓活檢±涂片 骨髓活檢和穿刺是確診白血病的有效方法，在治療前可明確疾病診斷和病情評(píng)估，在治療后可進(jìn)行療效評(píng)估（化療或者免疫治療至少2個(gè)月后再復(fù)查）及鑒別血細(xì)胞減少的原因。
4.2.4 心電圖 APL患者化療期間可導(dǎo)致QTc延長，除了妊娠晚期（30~32周）常規(guī)心電圖檢測(cè)外，歐洲白血病專家網(wǎng)強(qiáng)烈建議既往有明顯QTc延長或尖端扭轉(zhuǎn)型室速發(fā)作的孕婦、有相關(guān)臨床癥狀（如頭暈和暈厥）或其他心臟病危險(xiǎn)因素的孕婦應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)心電圖的變化，有條件者可通過遙測(cè)心電圖心律失常。絕對(duì)QTc間期值超過500ms或出現(xiàn)暈厥、心動(dòng)過速或心律失常的孕婦應(yīng)住院進(jìn)行心電圖和電解質(zhì)監(jiān)測(cè)，同時(shí)暫時(shí)停用ATO。
4.2.5 超聲影像學(xué)監(jiān)測(cè) （1）超聲心動(dòng)圖：因化療藥物可導(dǎo)致胎兒心臟發(fā)育異常，化療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)胎兒心臟功能。（2）胸、腹部超聲：監(jiān)測(cè)肝臟、脾臟、淋巴結(jié)腫大與否及腫大程度，可用于治療前疾病診斷和病情評(píng)估、治療后療效評(píng)估。（3）動(dòng)靜脈彩超或血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：因急性白血病可導(dǎo)致血栓，因此孕期有條件者應(yīng)行動(dòng)靜脈彩超檢查或血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
4.2.6 其他影像學(xué)檢查 淋巴細(xì)胞白血病患者可選擇X線、CT、PET-CT、MRI等進(jìn)行治療前評(píng)估和治療后療效評(píng)估。
4.2.7 造血干細(xì)胞配型 有異基因造血干細(xì)胞移植傾向者，可先行人類白細(xì)胞抗原（HLA）配型，從而為產(chǎn)后異基因造血干細(xì)胞移植做準(zhǔn)備。
5.1 分娩時(shí)機(jī) 妊娠合并白血病的分娩時(shí)機(jī)及分娩方式應(yīng)在產(chǎn)科、血液科、麻醉科和新生兒科多學(xué)科商討后，與孕婦及家屬充分溝通并征得同意的情況下制定。
目前雖無前瞻性研究確定妊娠合并白血病孕婦的最佳分娩時(shí)機(jī)［8］，但根據(jù)現(xiàn)有醫(yī)療水平和早產(chǎn)兒的救治經(jīng)驗(yàn)，多數(shù)研究認(rèn)為妊娠24~32周可權(quán)衡胎兒化療暴露和治療性早產(chǎn)的利弊后選擇最有利于母胎的分娩時(shí)機(jī)，妊娠32周后胎兒生存率大大增加，應(yīng)根據(jù)母胎情況盡快終止妊娠。如果病情需要使得妊娠期化療不可避免，為降低出血和感染風(fēng)險(xiǎn)，最大程度保障母胎安全，計(jì)劃分娩的時(shí)間最好在孕婦病情穩(wěn)定、化療結(jié)束3周以后，因化療后血細(xì)胞計(jì)數(shù)的最低點(diǎn)通常在化療后2~3周［1，9］。
若母胎一般情況良好，可考慮在35周以后終止妊娠。妊娠24~32周診斷的AL患者，需評(píng)估胎兒暴露于誘導(dǎo)治療的風(fēng)險(xiǎn)與擇期分娩早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的利弊，妊娠32周后可計(jì)劃分娩，分娩前注意避免圍產(chǎn)期全血細(xì)胞減少［9，15］。妊娠32周后診斷的AL孕婦，若一般情況尚好，胎兒已成熟，應(yīng)盡快制定分娩計(jì)劃，分娩后再開始誘導(dǎo)治療［2］；發(fā)生DIC者盡可能先誘導(dǎo)治療糾正DIC后再終止妊娠，除外產(chǎn)科急癥或近預(yù)產(chǎn)期。妊娠合并AL孕婦計(jì)劃35周之前分娩者，建議在分娩前1周行肌注糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟治療，至少在分娩前24h使用硫酸鎂進(jìn)行胎兒腦保護(hù)治療［9］。
5.2 分娩方式 白血病本身并不是剖宮產(chǎn)的手術(shù)指征［6］。陰道分娩具有出血少、感染風(fēng)險(xiǎn)低、恢復(fù)快等特點(diǎn)，產(chǎn)后可更快給予后續(xù)治療。因此，建議無剖宮產(chǎn)手術(shù)指征者選擇陰道分娩，必要時(shí)進(jìn)行催引產(chǎn)；對(duì)于初產(chǎn)婦可適當(dāng)放寬剖宮產(chǎn)手術(shù)指征，以減少第二產(chǎn)程屏氣用力導(dǎo)致的腦出血及軟產(chǎn)道損傷導(dǎo)致的產(chǎn)后出血。如有剖宮產(chǎn)手術(shù)指征，應(yīng)在做好充分準(zhǔn)備的前提下?lián)衿谑中g(shù)，但剖宮產(chǎn)術(shù)前建議維持PLT≥80×109/L且凝血功能正常，PLT≥50×109/L且凝血功能正常者可考慮陰道分娩。妊娠期化療對(duì)胎兒骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)總體較低，因此產(chǎn)鉗助產(chǎn)不是禁忌證，必要時(shí)可產(chǎn)鉗助產(chǎn)［4］。
5.3 圍術(shù)期處理 鑒于妊娠合并白血病的臨床特點(diǎn)（出血、感染），圍術(shù)期應(yīng)做好預(yù)防產(chǎn)后出血和感染的準(zhǔn)備，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并糾正凝血功能異常［4］。出現(xiàn)自身免疫性血細(xì)胞減少并發(fā)癥的產(chǎn)婦建議給予激素或免疫球蛋白［28］。終止妊娠前尤其是剖宮產(chǎn)術(shù)前應(yīng)根據(jù)病情輸注紅細(xì)胞、血小板等血液制品，同時(shí)充分備血，包括紅細(xì)胞、血小板、血漿、纖維蛋白原及凝血因子等。圍術(shù)期推薦常規(guī)使用抗生素預(yù)防感染，建議使用青霉素、紅霉素、甲硝唑和頭孢菌素，避免使用喹諾酮類、四環(huán)素、磺胺類藥物、阿莫西林和克拉維酸鉀；如果懷疑有敗血癥，可以考慮使用克林霉素、艾拉西林唑巴坦、碳青霉烯類和慶大霉素等；妊娠期間抗真菌藥物可使用兩性霉素B［9］。產(chǎn)后PLT＞50×109/L的患者應(yīng)皮下注射低分子肝素10d至6周以降低深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)?；熎陂g及化療后2周內(nèi)避免母乳喂養(yǎng)［9，20］。
5.4 分娩鎮(zhèn)痛 分娩時(shí)宜盡早實(shí)施鎮(zhèn)痛，PLT＜50×109/L時(shí)應(yīng)盡量避免椎管內(nèi)穿刺；PLT＜80×109/L和（或）中性粒細(xì)胞＜1×109/L時(shí)應(yīng)避免硬膜外鎮(zhèn)痛，可考慮哌替啶或者嗎啡鎮(zhèn)痛，剖宮產(chǎn)手術(shù)時(shí)建議全身麻醉；PLT≥80×109/L時(shí)可選擇硬膜外麻醉鎮(zhèn)痛［9］。
新生兒預(yù)后與診斷時(shí)的孕周及暴露于化療的時(shí)間有關(guān)［9］。新生兒出生時(shí)應(yīng)注意檢查有無畸形，胎盤娩出前注意留取臍帶血，行白血病相關(guān)篩查，如血常規(guī)、染色體等［3］。因已有研究表明，宮內(nèi)化療暴露可能影響胎兒的神經(jīng)發(fā)育、心臟功能、生育能力，增加未來患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。因此，需隨訪妊娠期母體接受化療是否對(duì)子代存在長期不良影響［13］。
妊娠合并白血病的管理是產(chǎn)科醫(yī)生面臨的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)，不僅需要考慮疾病的性質(zhì)、疾病的階段、干預(yù)的必要性，而且還要考慮針對(duì)白血病的治療對(duì)母體和胎兒的不良影響。妊娠合并白血病的治療首先考慮母體的健康，早期發(fā)現(xiàn)并給予及時(shí)的治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵，一般建議妊娠早期尤其是診斷為具有侵襲性白血病者盡快終止妊娠；對(duì)于慢性病程、有強(qiáng)烈生育需求和妊娠中晚期確診患者，在充分告知繼續(xù)妊娠對(duì)母胎不良影響的前提下加強(qiáng)孕期母胎監(jiān)護(hù)，開展血液科、產(chǎn)科、麻醉科和新生兒科的多學(xué)科協(xié)作，為患者提供最有利的治療方案［29-30］。在母胎條件允許的情況下，盡可能延長至35周以后終止妊娠，無剖宮產(chǎn)手術(shù)指征者應(yīng)鼓勵(lì)陰道分娩。
參考文獻(xiàn) 略
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