嘌呤是一種有機雜環(huán)芳香化合物，它由一個嘧啶環(huán)和一個咪唑環(huán)合并構(gòu)成。嘌呤、嘌呤衍生物及其互變異構(gòu)體是自然界中分布最為廣泛的含氮雜環(huán)化合物。[1]嘌呤衍生物是一種新型的與核糖開關連接的非典型抗菌劑，它具有抗微生物、抗真菌、抗腫瘤、抗增殖、抗病毒以及抵抗1型人單純皰疹病毒的作用。[2]
在藥渡數(shù)據(jù)庫中進行嘌呤結(jié)構(gòu)的子結(jié)構(gòu)搜索，我們得到了158條臨床階段及以上的藥物數(shù)據(jù)。其中上市藥物數(shù)據(jù)55條，主要分布在抗感染（27 %）、心腦血管疾?。?0 %）、呼吸系統(tǒng)疾病（18 %）、抗腫瘤（16 %）、神經(jīng)系統(tǒng)疾病（11 %）、皮膚病（5 %）和內(nèi)分泌和代謝?。? %）等七個適應癥領域中。根據(jù)藥物靶點的分析，我們發(fā)現(xiàn)嘌呤骨架藥物與腺苷受體（ADOR）、逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）、人單純皰疹病毒DNA聚合酶（UL）、3',5'-環(huán)狀磷酸二酯酶家族（cGMP-PDE）以及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）等靶點關系較為密切。下面我們按照藥物作用靶點對部分藥物進行介紹。
01
由上兩張圖我們可以看到，在嘌呤類上市藥物中，以腺苷受體（ADOR）為靶點的藥物約有12%，占有一席之地。而在臨床期未終止的嘌呤類藥物中，該靶點占比19%，領先其它靶點。這證明了腺苷受體（ADOR）靶點不論是在目前的嘌呤骨架藥物中還是在目前嘌呤藥物研發(fā)工作者眼中均占有重要地位。
腺苷是一種嘌呤核苷，在機體內(nèi)參與調(diào)節(jié)多種生理和病理過程，具有廣泛的心臟效應。其在心血管疾病診斷和治療方面的價值，已被國際上多年的臨床實踐所證實，除了人們熟知的負性變時、變力、變傳導以及快速顯著的冠狀動脈擴張作用外，國內(nèi)外大量研究結(jié)果表明，腺苷還具有觸及和介導缺血預適應、減輕再灌注損傷，抑制心肌細胞凋亡的作用。其對心臟的保護作用正被愈來愈多地應用于新的領域[3]。
腺苷受體是具有7個跨膜區(qū)的G蛋白偶聯(lián)受體，根據(jù)與腺苷親和力的大小及偶聯(lián)G蛋白的不同，分為A1、A2a、A2b和A3四型，腺苷與細胞膜上受體結(jié)合，產(chǎn)生一系列生理效應，腺苷的負性變時、變力、變傳導效應與A1受體有關；擴張冠脈與A2受體有關；缺血預適應與A1和A3受體有關，另外A2a受體激動還可抑制血小板聚集。在已批準上市的嘌呤骨架藥物中，以腺苷受體（主要為A1和A2受體）為靶點的藥物主要分布在心血管疾病、呼吸暫停、支氣管擴張等相關慢性健康疾病領域當中，其作用機制有腺苷受體拮抗劑、抑制劑和激動劑等。
02
早在1981年，獲得性免疫缺陷癥（AIDS）就被官方確認為流行性疾病，時至今日，它仍在全球蔓延[4]。到目前為止，AIDS已累計造成超過2500萬人死亡。2010年世界衛(wèi)生組織（WHO）年度調(diào)查顯示，全球感染AIDS人口一直穩(wěn)定在3350萬人左右。盡管有抗病毒療法的發(fā)現(xiàn)，但每年AIDS新增病例仍然以約260萬人的速度增長，其中有37萬人為15歲以下的孩子。[5]
眾所周知，AIDS病毒是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，因此逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）是藥物的重要靶點。HIV-1 RT由p66和p51兩個亞基組成，分子量分別為66 kDa和51 kDa。P66亞基（560個氨基酸）包含相同基因編碼的聚合酶和RNase-H活性位點。 P51亞基包含p66亞基的前440個氨基酸并且它來源于HIV-1蛋白酶介導的p66亞基RNase H結(jié)構(gòu)域的切割。[6]HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的作用主要是催化衍生的病毒基因組RNA來合成雙鏈病毒前體DNA。因此，設計研發(fā)HIV RT抑制劑便成為了藥物研發(fā)工作者的重要目標。目前主要有三種類型的HIV-1 RT抑制劑，根據(jù)作用機制可分為HIV-1 RT聚合酶抑制劑、競爭性抑制劑（核苷（NRTI）和核苷酸（NtRTI）抑制劑）、以及非競爭性非核酸抑制劑（NNRTI）。
根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)該結(jié)構(gòu)的靶點數(shù)據(jù)統(tǒng)計，我們可以看出HIV-1 RT在嘌呤骨架上市藥物和臨床期未終止藥物中的占比分別為12 %和16 %，由此也可以得出該靶點目前仍然是藥物研發(fā)工作者關注的重點之一。
03
人單純皰疹病毒DNA聚合酶（UL）來源于人單純皰疹病毒株，主要是在裂解感染的晚期復制病毒基因組DNA，產(chǎn)生長鏈DNA。
在藥渡數(shù)據(jù)庫中，以UL為靶點的嘌呤骨架上市藥物約占12 %，然而在臨床期藥物中的占比僅2 %。這些單純皰疹病毒DNA聚合酶（UL）抑制劑，適應癥除了各類皰疹病毒感染外，對巨細胞病毒感染、惡性腫瘤、以及艾滋病等疾病均有治療作用。
04
cGMP作為胞內(nèi)第二信使，在不同類細胞中，可分別通過cGPK、cGMP門控的陽離子通道，cGMP調(diào)控的環(huán)核苷酸磷酸二酯酶（PDE）、ADP-核糖環(huán)化酶等介導的途徑，來調(diào)控諸如視、嗅覺信號轉(zhuǎn)導，平滑肌細胞松弛，淋巴細胞活化，生殖細胞趨化反應等多種細胞功能。它既可以通過蛋白磷酸化，也可以通過與蛋白磷酸化不直接相關的信號傳遞途徑來調(diào)控各類細胞的特定生理功能。[7]
環(huán)狀核苷磷酸二酯酶包含至少11種結(jié)構(gòu)相關但功能不同的基因家族（PDE1-PDE11）。高水平的PDE將導致誘導視覺退化，充血性心衰，憂郁，哮喘，勃起障礙和炎癥。選擇性的PDE抑制劑在抑制血小板的凝聚，治療憂郁癥，帕金森疾病以及學習障礙等方面發(fā)揮很重要的作用。[8]
05
PI3K-Akt-mTOR信號通路在細胞的生長、分化、凋亡等方面都發(fā)揮著重要作用，其中信號轉(zhuǎn)導的很多成員分子，都是癌癥、免疫及控制血栓形成等過程中的關鍵藥物靶點。當人體中該信號通路被異常激活時，往往會導致癌癥的發(fā)生。靶向于PI3K信號通路中關鍵節(jié)點的不同類型的抑制劑目前正處于各自不同的臨床研究階段，用以治療人體惡性腫瘤。[9]有關該靶點的詳細信息可參考我們之前的文章：喹啉在抗癌藥物中的應用。
根據(jù)我們的靶點數(shù)據(jù)分析，雖然PI3K靶點在已上市嘌呤藥物中僅占比4 %，但是在臨床期的嘌呤藥物中，該靶點占比已達13 %，也許在將來PI3K靶點會在嘌呤骨架藥物中占有更重要的地位。
06
轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）是一種甲狀腺激素結(jié)合蛋白，可能是將甲狀腺素從血液中輸送至大腦的載體。以TTR為靶點的嘌呤藥物Inotersen sodium于2018年先后獲EMA、FDA批準上市，由Ionis Pharmaceuticals銷售，商品名為Tegsedi?。該藥物是一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，Tegsedi?獲批用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）成人患者第1階段或第2階段多發(fā)性神經(jīng)病變。此次批準使Tegsedi?成為全球首個獲批治療hATTR的RNA靶向藥物。Tegsedi?選擇性結(jié)合人轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）的信使RNA（mRNA）導致其突變型和野生型mRNA降解，從而阻止肝臟中TTR蛋白的合成進而降低TTR蛋白水平。
CangrelorTetrasodium(坎格雷洛四鈉鹽)于2015年獲EMA和FDA批準上市，由Medicines公司在歐洲和美國上市銷售。該藥物是一種血小板P2Y12抑制劑，用于避免成人患者在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）過程中因凝血造成的冠狀動脈堵塞。P2Y12受體是一種與抑制腺苷酸環(huán)化酶第二信使系統(tǒng)的G-蛋白偶聯(lián)的ADP和ATP的受體，它不被UDP和UTP活化，可起到使血小板正常聚集和凝血作用。
以下列出了藥渡數(shù)據(jù)庫中上述兩例新藥以及其它一些不同靶點的嘌呤類藥物。
王冬，化學生物學碩士，碩士期間主要從事結(jié)核分枝桿菌糖基磷脂酰肌醇（PIMs）的全合成研究。2018年加入藥渡數(shù)據(jù)事業(yè)部，從事藥物數(shù)據(jù)挖掘、分析及數(shù)據(jù)庫的日常更新工作。
參考文獻：
[1] Rosemeyer H. The chemodiversity of purine as aconstituent of natural products. Chemistry & Biodiversity 2004;1(3):361-401.
[2] Sachan D. Biological activities of purine analogues: A review. Journal of Pharmaceutical and Scientific Innovation, 2012,1(2):29-34.
[3] 劉英華，劉煥娣. 腺苷在心血管疾病中的應用河北省衡水市第二人民醫(yī)院第9卷第11期 2003年11月
[4] Girard MP, Human immunodeficiency virus (HIV) immunopathogenesis and vaccine development: A review. Vaccine 29: 6191-6218.
[5] WHO 2010. Potential Anti-HIV Agents from marine resources: an overview. Mar Drugs 8: 2871-2892.
[6] Leonardo A. M, Revista Brasileira de Farmacognosia Brazilian Journal of Pharmacognosy 22(4): 881-888, Jul./Aug.2012.
[7] 毛俊浩, 呂志良. cGMP對細胞功能的調(diào)控. 生物化學與生物物理進展. 22(6): 511-516.
[8] 趙新筠, 陳喜, 湛昌國. 磷酸二酯酶2 (PDE2)結(jié)構(gòu)及其選擇性抑制劑的研究進展, 有機化學, 2009年第29卷第2期, 159-165.
[9] 藥渡頭條. PI3K信號通路抑制劑類抗腫瘤藥物研發(fā)進展https://news.pharmacodia.com/web/newinfo/information_8a2d98375f13a203015f146b92f500bc.html
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