利尿劑是有癥狀性心力衰竭患者重要的治療藥物，可有效治療心衰引起的水腫癥狀，并改善心血管血液動力學(xué)。然而，有一部分患者可能對利尿劑產(chǎn)生抵抗。利尿劑抵抗定義為：在減輕水腫的治療目標(biāo)尚未達(dá)到之前，利尿劑的利尿作用減弱或消失的臨床狀態(tài)，其在心衰患者中的發(fā)生率約為1/3。利尿劑抵抗在慢性嚴(yán)重心衰或長期應(yīng)用利尿劑的患者中比較常見，并與總死亡率、猝死和泵衰竭導(dǎo)致的死亡獨(dú)立相關(guān)。
1 心衰時利尿劑抵抗的原因及機(jī)制
服用短效利尿劑（如呋塞米）時，只要其在管腔液中的濃度足以抑制Na-K-2Cl協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體，即可產(chǎn)生利尿鈉作用。6小時后尿液中呋塞米的濃度降至閾值以下，在隨后的幾天內(nèi)將出現(xiàn)代償性鈉潴留，這種現(xiàn)象稱為利尿后鈉潴留。如鈉攝入高，利尿后鈉潴留即可完全抵消利尿劑的作用，從而無法達(dá)到負(fù)鈉平衡。健康者高鈉飲食后，給予呋塞米（無論口服還是靜脈注射）6-24小時鈉鹽重吸收即顯著增加，且可完全抵消呋塞米的利尿效應(yīng)。CHF患者如鈉攝入量>100mmol/l，利尿后鈉潴留將完全代償利尿劑使用期間所產(chǎn)生的排尿鈉作用。對水鈉攝入量控制依從性差是利尿劑抵抗的主要原因之一，此外，以下因素可能與利尿劑抵抗有關(guān)。
1.1心衰時利尿劑藥物動力學(xué)變化
充血性心衰時，襻利尿劑的藥物動力學(xué)有所變化，呋塞米在尿液中峰濃度降低，達(dá)峰時間延長，而吸收總量無顯著下降。這些變化并不很顯著，可以通過中等程度增加劑量而克服。此外，近端小管將利尿劑分泌至管腔液是呋塞米產(chǎn)生利尿效果的重要步驟，與呋塞米有相同轉(zhuǎn)運(yùn)途徑的有機(jī)離子（如丙磺舒、青霉素、尿液中的內(nèi)源性有機(jī)酸等）對有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體的損害使其分泌不足，在Henle’s襻中的濃度不能達(dá)到治療所需劑量，這時雖然襻利尿劑的生物學(xué)活性沒有發(fā)生改變，但需增加劑量以達(dá)利尿目的。
1.2 腎功能受損
無論是否接受治療，嚴(yán)重心衰患者多有不同程度的腎功能損害。在腎功能衰竭時，由于腎血流量下降和小管輸送利尿劑作用受損，同時由于累積的有機(jī)離子協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體的競爭，近端小管運(yùn)輸系統(tǒng)（有機(jī)離子/Na＋-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體）能力下降，襻利尿劑不得不相應(yīng)增加劑量以達(dá)到管腔內(nèi)充足的血藥濃度。
1.3 低鈉血癥
由于遠(yuǎn)端腎小管鈉鹽轉(zhuǎn)運(yùn)減弱和繼發(fā)性高醛固酮血癥，低鈉血癥通常伴有利尿作用下降。低鈉血癥可能是由于利尿劑的應(yīng)用，尤其是噻嗪類，但更多的時候是由于嚴(yán)重心衰導(dǎo)致對渴感的刺激，并且非滲透性刺激血管加壓素系統(tǒng)，使自由水的排出受損。當(dāng)患者對控制水?dāng)z入依從性差時，這個問題尤為突出。心衰患者的低鈉血癥生存率低，并且是病情進(jìn)展的標(biāo)志。
1.4 水鈉潴留
嚴(yán)重心衰時，由于血管緊張素II和兒茶酚胺對近端小管的作用，刺激近端和遠(yuǎn)端小管對鈉鹽的重吸收，近端小管鈉鹽的被動重吸收和集合管醛固酮介導(dǎo)的鈉的重吸收被易化，而且，對心房利尿鈉肽的抵抗也加重了心衰時鈉潴留。動物試驗(yàn)表明，長期給予襻利尿劑可導(dǎo)致遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞肥大和增生，使此部位鈉的重吸收增加，減弱了利尿劑的作用，并導(dǎo)致劑量－反應(yīng)曲線右移。人體也會出現(xiàn)類似的代償機(jī)制，嚴(yán)重心衰患者在應(yīng)用襻利尿劑時，近端小管鈉鹽重吸收增加，通過刺激腎單位的更遠(yuǎn)端部位的鈉鹽吸收，以減少尿鈉排出。
此外，（非甾體類抗炎藥物通過抑制環(huán)氧化酶干擾前列腺素的合成而拮抗利尿劑的排鈉作用。Hall等指出,停用小劑量(100mg)阿司匹林,利尿劑的需要量就會明顯減少。
2 利尿劑抵抗的臨床意義
盡管利尿劑治療心衰對死亡率的影響缺乏大規(guī)模的臨床試驗(yàn)結(jié)論，但有研究表明有關(guān)利尿劑抵抗患者預(yù)后差。Neuberg等評價了PRAISE（ Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation）研究中1153名心衰患者利尿劑的反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利尿劑抵抗與總死亡率、猝死和泵衰竭導(dǎo)致的死亡獨(dú)立相關(guān)，且大劑量襻利尿劑（呋塞米>80mg/日或布美他尼>2mg/日）與進(jìn)展性心衰患者的死亡率獨(dú)立相關(guān)，從而認(rèn)為利尿劑抵抗可作為CHF患者的預(yù)后指標(biāo)。
3 利尿劑抵抗的治療策略
在確認(rèn)存在利尿劑抵抗之前,必須全面治療心衰,包括應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑、地高辛等; 避免應(yīng)用非甾體類抗炎藥調(diào)整飲食中鈉和水的攝入量（鈉攝入<100mmol/l）。通用檢測24小時鈉排泄可評價患者鈉攝入情況，如每天鈉排泄>100mmol/l，同時不伴有體重下降，應(yīng)考慮患者飲食依從性差。根據(jù)心衰時襻利尿劑藥物動力學(xué)的變化特點(diǎn)，增加其應(yīng)用劑量可能是有效的治療策略。Gerlag和Van,Meijel等證實(shí)了大劑量呋塞米（250－4000mg/天，口服或靜脈注射）的有效性。此外，臨床常用的對抗利尿劑抵抗的方法有;
3.1 持續(xù)輸注利尿劑
由于襻利尿劑作用時間短，間歇性給藥會導(dǎo)致鈉潴留反彈，Wakelkanp等研究發(fā)現(xiàn)，健康人群給予呋塞米多次靜脈彈丸式注射，其利尿作用和排尿反應(yīng)隨著給藥次數(shù)顯著下降，第3次靜注30mg呋塞米與首劑注射相同劑量的呋塞米比較，其利尿作用較首劑下降35％，尿鈉排泄下降52％，而持續(xù)靜脈輸注可完全防止利尿后鈉潴留的發(fā)生。Dormans等比較持續(xù)輸注較大劑量呋塞米與相同總劑量彈丸式注射的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)持續(xù)輸注法在尿排量、鈉鹽排泄等方面均顯著高于彈丸式注射法。其他研究者也證實(shí)連續(xù)輸注呋塞米要比彈丸式給藥的利尿作用更為顯著，對于中重度心衰患者是一種合適的方法。持續(xù)輸注呋塞米的劑量在3-200mg/小時之間，大部分患者所用的劑量為10-20mg/小時，或布美他尼0.5mg彈丸式注射后繼以0.5mg/小時連續(xù)輸注。
3.2 聯(lián)合應(yīng)用利尿劑。
同時應(yīng)用作用于腎單位不同部位（遠(yuǎn)端小管或近端小管）的利尿劑和襻利尿劑可產(chǎn)生相加或協(xié)同作用。已證實(shí)在CHF患者加用氫氯噻嗪、美托拉宗或乙酰唑胺以抑制Henle’s襻升支粗段遠(yuǎn)端和/或近端鈉的重吸收，可有效解除利尿劑抵抗。通常來說，當(dāng)加用第二種利尿劑時，襻利尿劑的劑量不應(yīng)改變，最常用的聯(lián)合用藥是噻嗪類藥物，可以全劑量方式增加（50-100mg/天雙氫克尿噻或10mg/天美托拉宗）。因這種方案易出現(xiàn)合并癥，建議僅用于住院患者。另一種可行的方案是以全劑量噻嗪類藥物起始，當(dāng)水腫得以控制時，將噻嗪類藥物劑量減至每周3次。非住院患者，建議小劑量噻嗪類藥物（美托拉宗2.5mg/天，連續(xù)3天，安全且有效。在循環(huán)中醛固酮濃度升高時，集合管利尿劑（如螺內(nèi)酯）單用或聯(lián)合應(yīng)用襻利尿劑可取得較好的效果。
3.3 合用ACEI類藥物
ACEI通常可成功治療有利尿劑抵抗患者的難治性水腫，使得患者體重減輕，血肌酐水平下降并改善低鈉血癥，但如不與襻利尿劑聯(lián)合應(yīng)用則無效。而且，小劑量ACEI起始（而不是常用劑量），可增強(qiáng)呋塞米的利鈉作用，因而建議嚴(yán)重心衰患者應(yīng)以小劑量ACEI（如卡托普利6.25mg）聯(lián)合襻利尿劑治療。但長期治療時需逐步將ACEI滴定到標(biāo)準(zhǔn)劑量（以臨床試驗(yàn)中確定的劑量為標(biāo)準(zhǔn)）。
3.4其它措施：包括應(yīng)用阻滯中樞性內(nèi)肽酶或V2血管加壓素受體，聯(lián)合應(yīng)用多巴胺1-1.5ug/(kg.min)等.
總結(jié)：在長期應(yīng)用利尿劑時，部分患者可能需增加利尿劑劑量或最終出現(xiàn)利尿劑抵抗。在除外依從性差等原因后，可加大應(yīng)用劑量或改用靜脈用藥，持續(xù)靜脈輸注優(yōu)于彈丸式注射，在應(yīng)用襻利尿劑的基礎(chǔ)上加用噻嗪類藥物可有效起到排尿鈉作用。在心衰的治療中，臨床醫(yī)師要注意到利尿劑抵抗的問題，盡量在治療過程中避免出現(xiàn)利尿劑抵抗，一旦出現(xiàn)，應(yīng)積極采取措施予以控制。
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