二、靜脈溶栓前血壓、血糖控制、溶栓時間窗及超過時間窗處理、溶栓方法
目前靜脈溶栓指征大多參考以下文獻，《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》（簡稱2018中國指南）、《2019美國急性腦卒中早期管理指南》、《2021ESO急性缺血性卒中靜脈溶栓指南48條建議》（簡稱2021ESO指南）。現(xiàn)將2018中國指南和2021ESO指南對比如下。
溶栓前血壓控制在收縮壓＜180mmHg、舒張壓＜110mmHg；高血糖患者控制血糖7.8-10mmol/L，血糖超過10mmol/L可使用胰島素降糖。腦卒中后24小時內(nèi)血壓持續(xù)升高，可先處理緊張焦慮、疼痛、惡心嘔吐及顱內(nèi)壓增高等情況，若血壓持續(xù)升高至收縮壓≥200mmHg或舒張壓≥110mmHg或伴有嚴(yán)重并發(fā)癥患者，可予降壓治療，拉貝羅爾、尼卡地平等靜脈藥物，建議使用微量輸液泵給予降壓藥物，盡量平緩降壓。卒中后病情穩(wěn)定，若血壓持續(xù)≥140/90mmHg，無禁忌癥，可于起病數(shù)天后恢復(fù)降壓治療。
溶栓禁忌癥：出血史或出血傾向、近期大型手術(shù)或頭外傷史、血壓升高（118、110）、PLT＜100、24小時用過低分子肝素、口服抗凝藥且INT＞1.7或PT＞15、血糖＜2.8或＞22.22、大面積梗死。
溶栓時間窗內(nèi)及超過時間窗處理
2018中國指南
2021ESO指南
發(fā)病4.5小時內(nèi)
推薦
推薦（證據(jù)質(zhì)量高）
發(fā)病時間＜4.5h、輕型致殘性AIS
推薦
推薦（證據(jù)中等，強推薦）
發(fā)病時間＜4.5h、輕型非致殘性AIS
＜3h時經(jīng)溝通后可考慮（相對禁忌癥）
不推薦（證據(jù)中等，弱推薦）
發(fā)病時間＜4.5h、輕型非致殘性AIS、伴大血管閉塞
經(jīng)溝通后可考慮
證據(jù)不足（6/8名專家建議）
發(fā)病時間＜4.5h、神經(jīng)癥狀迅速改善的AIS
經(jīng)溝通后可考慮（相對禁忌癥）
證據(jù)不足（8/9名專家建議）
發(fā)病時間＜4.5h、嚴(yán)重卒中、
NIHSS＞25分
發(fā)病時間＜3h推薦，3-4.5h為相對禁忌癥
推薦（證據(jù)中等，強推薦）
發(fā)病時間＜4.5h、嚴(yán)重卒中、CT上早期缺血性改變范圍大
不推薦
特定病例中建議（證據(jù)低，弱推薦）
發(fā)病時間＜4.5h、降壓治療后血壓仍持續(xù)＞185/110
不推薦
不推薦（證據(jù)極低，強推薦）
發(fā)病時間＜4.5h、血糖＞22.2
不推薦
推薦（證據(jù)極低，弱推薦）
發(fā)病時間＜4.5h、輕中度白質(zhì)病變
目前不受限
推薦（證據(jù)中等，強推薦）
發(fā)病時間＜4.5h、重度白質(zhì)病變
目前不受限
推薦（證據(jù)低，弱推薦）
發(fā)病4.5-9小時
符合取栓適應(yīng)癥但不選擇介入取栓，且灌注不匹配時可考慮。
灌注不匹配且不取栓時，推薦；
a無灌注不匹配，不推薦
b灌注不匹配、符合取栓指征，最初就診于取栓中心時，無法達成共識
c灌注不匹配、符合取栓指征，最初就診于非取栓中心時，6/9專家建議取栓前溶栓
醒后卒中/發(fā)病時間不明
（距被見到正常的時間＞4.5h或從睡眠中點開始9h內(nèi)）
符合取栓適應(yīng)癥但不選擇介入取栓，且灌注不匹配時可考慮
DWI和Flair不匹配、核心灌注不匹配時推薦
·發(fā)病6小時內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者，若不適合rt-PA治療，應(yīng)按照適應(yīng)證和禁忌證篩選可給予靜脈尿激酶治療的患者。
·發(fā)病 4.5 小時內(nèi)，對出血風(fēng)險較高的急性缺血性腦卒中患者患者，可考慮靜脈給予低劑量 rt-PA 靜脈溶栓（0.6mg/kg）。
·距被見到正常的時間＞4.5h的醒后卒中患者，如磁共振DWI顯示缺血病灶，而FLAIR上未見異常信號，靜脈溶栓治療可能獲益。
·發(fā)病 4.5-9.0 小時內(nèi)，符合EXTEND研究篩選標(biāo)準(zhǔn)的患者，靜脈溶栓治療可能獲益。
·原則上無絕對禁忌證的患者均可進行溶栓治療。
發(fā)病時間6小時內(nèi)
卒中前mRS0-1分；AIS由頸內(nèi)動脈或MCA M1段閉塞引起；年齡≥18歲；NIHSS≥6分；ASPECTS評分≥6分，強烈推薦機械取栓或靜脈溶栓后橋接機械取栓治療（I，A）。
發(fā)病時間6-16小時
前循環(huán)大血管閉塞，滿足DEFUSE3或DAWN研究入組標(biāo)準(zhǔn)，強烈推薦機械取栓（I,A）
發(fā)病時間16-24小時
前循環(huán)大血管閉塞，滿足DAWN研究入組標(biāo)準(zhǔn)，推薦機械取栓（IIa，B）
靜脈溶栓方法：
①rtPA 0.9mg/kg（最大劑量為90mg）靜滴，其中10%在最初1min內(nèi)靜推，余持續(xù)靜滴1h，用藥期間及用藥后24小時應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者生命體征。
②小劑量rtPA（0.6mg/kg）出血風(fēng)險低于標(biāo)準(zhǔn)計量，可以減少病死率，但并不降低殘疾率。
③尿激酶100-150萬IU，溶于生理鹽水100-200ml，持續(xù)靜脈滴注30min，用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測患者。（發(fā)病6h內(nèi)）
④靜脈推注替奈普酶（0.4mg/kg）治療輕型卒中的安全性及有效性與阿替普酶相似，但不優(yōu)于阿替普酶。
Rt-PA和尿激酶是我國目前主要使用的主要溶栓藥物，現(xiàn)認為有效挽救半暗帶組織時間窗為4.5h或6h內(nèi)?；颊叻萌A法林抗凝治療，若INR≤1.7，PT≤15s，阿替普酶靜脈溶栓相對安全有效。
Rt-PA溶栓治療的不良反應(yīng)：出血、血管源性水腫引起呼吸道梗阻。
三、血管內(nèi)治療、DAWN和DEFUSE3入組標(biāo)準(zhǔn)
血管內(nèi)治療方式包括：機械取栓、動脈溶栓、血管成形術(shù)（CEA/CAS）
①血管內(nèi)機械取栓，是近年AIS治療最重要的進展，顯著改善急性大動脈閉塞導(dǎo)致的缺血性卒中患者預(yù)后。
②由于缺乏充分證據(jù)證實動脈溶栓的獲益，目前一線的血管內(nèi)治療是機械取栓，而不是動脈溶栓。
③CEA或CAS治療癥狀性頸動脈狹窄，有助于改善腦血流灌注，但臨床安全性與有效性尚不明確。
對于未接受靜脈溶栓治療的輕型卒中患者（NIHSS≤3分），在發(fā)病24小時內(nèi)應(yīng)盡早啟動雙抗21天治療。
發(fā)病6h內(nèi)由大腦中動脈閉塞導(dǎo)致的嚴(yán)重卒中且不適合靜脈溶栓或未能接受機械取栓的患者，經(jīng)過嚴(yán)格選擇后可行動脈溶栓。（I級推薦，B級證據(jù)）
WAKE-UP研究（2018）
DAWN研究
（2017）
DEFUSE3研究（2018）
入組標(biāo)準(zhǔn)
·臨床診斷為醒后卒中或不明發(fā)病時間卒中
·距離最后看起來正常時間＞4.5h
·有明確神經(jīng)功能缺損
·18-80歲
·卒中被發(fā)現(xiàn)后能在4.5小時內(nèi)啟動治療
·能完成急診MRI檢查，包括DWI和FLAIR
·MRI顯示，DWI-FLAIR存在mismatch
·CT或MRI提示ICA顱內(nèi)段或MCA1閉塞，腦梗面積未累及MCA供血區(qū)1/3以上
·臨床與影像不匹配標(biāo)準(zhǔn)：A組：年齡≥80歲，NIHSS≥10分，梗死體積＜21ml；B組：年齡＜80歲，NIHSS≥10分，腦梗死體積＜31ml；C組：年齡＜80歲，NIHSS≥20分，腦梗死體積31-51ml；
·醒后卒中或卒中后發(fā)病6-24小時（6-12,12-24）
·卒中前mR S0-1分
·CT或MRI排除顱內(nèi)出血
·發(fā)病或最后正常時間6-16小時
·CT或MRI提示ICA顱內(nèi)段或大腦中動脈M1閉塞
·灌注不匹配：NIHSS≥6分,梗死核心體積＜70ml,缺血/梗死體積≥1.8，缺血半暗帶≥15ml
主要終點事件
90天mRS 0-1分
90天mRS和90天UW-mRS
90天mRS
次要終點事件
有早期治療反應(yīng)
90天mRS
研究結(jié)果
頭MRI顯示DWI-FLAIR存在mismatch的發(fā)病時間不明患者靜脈溶栓治療是安全有效的。
前循環(huán)大血管閉塞，滿足DEFUSE3或DAWN研究入組標(biāo)準(zhǔn)，強烈推薦機械取栓
前循環(huán)大血管閉塞，滿足DAWN研究入組標(biāo)準(zhǔn)，推薦機械取栓（IIa，B）
DEFUSE3是目前取栓研究中結(jié)果最好的研究，其結(jié)論：發(fā)病在6-16小時mismatch的病人取栓+藥物治療比單純藥物治療，90天機械取栓組有更好的功能恢復(fù)。癥狀性顱內(nèi)出血率，取栓組稍高于藥物組，但并不顯著?？傮w死亡率，取栓組較低。再通率，取栓組顯著高于藥物組。24小時梗死面積無明顯差異。
DEFUSE3較DAWN入組標(biāo)準(zhǔn)更寬泛，DAWN研究更強調(diào)臨床癥狀與梗死面積mismatch，DEFUSE3研究更強調(diào)灌注缺血區(qū)與核心梗死的mismatch。
大血管閉塞初篩：發(fā)病3小時內(nèi)NIHSS評分≥9分或發(fā)病6小時內(nèi)NIHSS評分≥7分，提示存在大血管閉塞(IIa，B)
四、溶栓時間窗的確立過程
研究
NINDS研究（1995）
ECASS III研究（2008年）
IST-3研究（2012年）
WAKD-UP研究（2018年）
EXTEND研究（2019年）
溶栓組良好預(yù)后
39%
52.4%
/
53.3%
35.4%
對照組良好預(yù)后
26%
45.2%
/
41.8%
29.5%
溶栓組sICH
7%
2.4%
/
4.1%
6.2%
對照組sICH
1%
0.2%
/
1.2%
0.9%
意義
該研究溶栓時間窗為3小時。
將時間窗擴展至4.5小時。
試圖將時間窗擴展至6小時，但以失敗告終
DWI-FLAIR存在mismatch的發(fā)病時間不明患者靜脈溶栓治療是安全有效的，也就是旨在通過MRI上DWI-FLAIR的mismatch來間接反映此類患者的真實發(fā)病時間是否仍在4.5小時內(nèi)。實際上并未擴大溶栓時間窗。
說明多模影像學(xué)指導(dǎo)下4.5-9小時的靜脈溶栓可顯著改善患者預(yù)后，但sICH發(fā)生率也有所升高。
EXTEND研究納入標(biāo)準(zhǔn)：
·年齡≥18歲
·mRS 0-1分
·NIHSS4-26分
CTP/PWI顯示梗死核心體積＜70ml,缺血/梗死體積＞1.2，缺血半暗帶＞10ml
六、不能靜脈溶栓或機械取栓的患者如何選擇抗板、抗凝治療？
·對于非心源性NICE患者，建議給予口服抗血小板藥物而非抗凝藥物預(yù)防卒中復(fù)發(fā)及其他心血管事件發(fā)生。發(fā)病在24小時內(nèi)的非心源性HR-NICE患者，應(yīng)盡早給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療21天（波立維首日負荷劑量300mg）,隨后長期波立維單藥治療75mg/d。
·對于發(fā)病30天內(nèi)癥狀性顱內(nèi)大動脈狹窄的AIS或TIA患者，應(yīng)盡早予雙抗3個月（90天）治療，后長期波立維單藥治療。
·對伴有非瓣膜性房顫的HR-NICE患者，推薦使用適當(dāng)劑量的華法林口服抗凝治療，預(yù)防再發(fā)的血栓栓塞時間，華法林目標(biāo)劑量是維持INR在2.0-3.0。
參考文獻
1.中國急性缺血性腦卒中診治指南2018
2.急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2018
3.2021ESO急性缺血性卒中靜脈溶栓指南48條建議
4.2021中國腦卒中防治指導(dǎo)規(guī)范
