《腸道感染性疾病—包括最新的話題》
本期目錄：
腸道感染性疾病—包括最新的話題
腸道感染性疾病的流行趨勢
腸道感染性疾病的診斷和治療
腸道感染性疾病的影像診斷
腸道感染性疾病的活檢病理診斷
最近受到關注的腸道感染性疾病—人腸道螺旋體病
最近受到關注的腸道感染性疾病—阿米巴性結腸炎
最近受到關注的腸道感染性疾病—衣原體直腸炎
最近受到關注的腸道感染性疾病—巨細胞病毒腸炎
最近受到關注的腸道感染性疾病—艱難梭菌感染性疾病
以HIV為背景的腸道感染性疾病的內鏡診斷
腸易激綜合征和腸道感染性疾病
氣單胞菌腸炎的內鏡表現(xiàn)
棒體棘頭蟲病
鞭蟲病
Whipple病
早期胃癌研究會 關于2016年12月例會交流情況的介紹
編輯后記
本期內容摘要：
【W(wǎng)hipple 病】
【前言】
Whipple?。╓hipple disease）是由革蘭陽性桿菌—惠普爾養(yǎng)障體 （Tropheryma whipplei，T. whipplei） 的機會性感染而引發(fā)多種臨床癥狀的全身感染性疾病。在消化道中表現(xiàn)為對小腸黏膜的感染而引發(fā)的吸收障礙，通過從十二指腸或小腸黏膜取材的活檢而被診斷。該病多見于白人男性，在日本被認為是極其罕見的疾病，過去報道的病例僅停留在 10 例，但如果診斷延誤會呈現(xiàn)致死性的臨床經過，因此該病是消化道內鏡診斷的重要性較高的疾病之一。在本文中，以內鏡表現(xiàn)和組織病理學表現(xiàn)為中心，展示已經報道過的筆者所經治的 2 個病例。接下來，結合文獻分析進行報道。
【病例1】
患者：54 歲，男性 。
主訴 ：水樣腹瀉，體重減輕 （6 個月減輕10 kg）。
既往史 / 家族史 ：無特別記載的事項。
現(xiàn)病史 ：水樣腹瀉 （10 次左右 /d） 持續(xù)了半年，且體重減輕了約 10 kg，因此由附近診所介紹至筆者所在科室就診。
住院時癥狀 ：身高 159 cm，體重 42.8 kg，BMI 16.9 kg/m2。體溫 37.5 ℃。腹部平坦、柔軟、無壓痛。四肢中有兩下肢水腫和兩腹股溝淋巴結腫大。
住院時檢查結果：通過血液檢查發(fā)現(xiàn)輕度炎癥表現(xiàn) （WBC 7050/μL，CRP 0.27 mg/dL）、貧血 （Hb 11.2 g/dL） 及低白蛋白血癥 （Alb 1.82 g/dL）。抗 人 類 T 淋 巴 細 胞 白 血 病 病 毒 （human T-cell leukemia virus，HTLV） 抗體陽性。便潛血免疫法陰性。便培養(yǎng)、蟲卵檢查均為陰性。
上 消 化 道 內 鏡（EGD）表現(xiàn)：觀察到十二指腸降部的黏膜粗糙及彌漫性白色絨毛 （圖 1）。在窄帶成像 （narrow band imaging，NBI） 放大觀察中，觀察到絨毛結構的模糊化及微小的絨毛內血管的消失。
結腸內鏡表現(xiàn)：在大腸未發(fā)現(xiàn)明顯的異常，但在回腸末端觀察到與十二指腸降部類似的彌漫性白色絨毛。
小腸X線造影表現(xiàn)：在整個小腸中觀察到皺襞的輕度水腫樣變化及粗糙黏膜表現(xiàn)。
小 腸 膠 囊 內 鏡（CE）表現(xiàn)：在整個小腸觀察到彌漫性水腫表現(xiàn)、白色絨毛及發(fā)紅 （圖 2）。
活檢標本病理表現(xiàn)：通過從十二指腸降部取材的活檢，觀察到在黏膜固有層中有許多泡沫狀巨噬細胞的集簇和脂滴 （圖 3a）。這些巨噬細胞 為 過 碘 酸 - 希 夫 （periodic acid-Schiff，PAS）染色強陽性 （圖 3b）?；啬c末端也能觀察到相同的表現(xiàn)。
臨床經過：根據(jù)以上檢查結果，強烈懷疑為 Whipple 病，作為診斷性治療對患者進行了頭孢曲松 （ceftriaxone，CTRX） 的靜脈滴注。觀察到水樣腹瀉的好轉趨勢，CTRX 給藥 2 周后，改為內服磺胺甲基異 唑和甲氧芐啶復方制劑（sulfamethoxazole/trimethoprim，ST 復 方 制 劑），之后，繼續(xù)給藥。觀察到自覺癥狀和他覺癥狀的消失、檢查結果的正?；?、內鏡表現(xiàn)的顯著改善，無復發(fā)，預后良好。
【病例2】
患者：50 歲，男性 （與文獻 11 為同一病例）。
主訴：腹瀉，體重減輕 （3 個月減少 25 kg）。
既往史 / 家族史 ：無特別記載的事項。生活史 ：吸煙 10 支 /d×30 年。不飲酒。
現(xiàn)病史：以持續(xù)了 2 個月的水樣腹瀉 （每天10 次以上） 為主訴到附近的醫(yī)院住院。施行了上消化道、下消化道的檢查等，但未能做出確診，腹瀉持續(xù)，3 個月體重減輕了約 25 kg，因此以原因不明的小腸炎為診斷轉院至筆者所在科室。
住院時癥狀：身高 170.5 cm，體重 47.0 kg，BMI 16.2 kg/m2，體溫 36.3 ℃，血壓 111/68 mmHg，脈搏 71 次 /min，腹部平坦、柔軟、無壓痛。無淺表淋巴結腫大。
住院時檢查結果：白細胞數(shù)處于正常范圍內， 但 CRP 略 增 高， 為 0.27 mg/dL?？?蛋 白5.4 g/dL，Alb 2.6 g/dL，見有低白蛋白血癥?？笻TLV-1 抗 體、 抗 人 類 免 疫 缺 陷 病 毒 （human immunedeficiency virus，HIV） 抗 體 均 為 陰 性，人類白細胞抗原 （human leukocyte antigen，HLA）型為 A24、A33、B7、B44。
EGD 表現(xiàn)：十二指腸降部的黏膜面呈輕度水腫樣，觀察到彌漫性黏膜粗糙和白色絨毛（圖 4a）。通過放大觀察可看到絨毛的均一的白色變化 （圖 4b）；通過 NBI 聯(lián)合放大觀察，除了白色變化外，還可透見絨毛內血管 （圖 4c）。
結腸內鏡表現(xiàn)：在大腸中未發(fā)現(xiàn)明顯的異常。在回腸末端觀察到白色絨毛和黏膜粗糙。
小腸CE表現(xiàn)：在整個小腸中觀察到水腫樣黏膜和彌漫性白色絨毛 （圖 5）。在回腸下部表現(xiàn)不如小腸上部明顯，白色絨毛呈斑點狀，并混雜有發(fā)紅。經口雙氣囊小腸內鏡 （double balloon enteroscopy，DBE） 表現(xiàn) 在空腸上部觀察到與十二指腸降部相同的彌漫性表現(xiàn) （圖 6）。
插管法小腸X線造影表現(xiàn)：在整個小腸中觀察到 Kerckring 皺襞的輕度腫大和彌漫性的微小顆粒狀黏膜花紋 （圖 7）。相同表現(xiàn)在空腸中更加明顯。
組織病理學表現(xiàn)：在上消化道、下消化道內鏡檢查和于 DBE 下施行的活檢中，通過自十二指腸降部、空腸和回腸末端取材的活檢，觀察到在黏膜固有層內有 PAS 染色陽性的泡沫狀巨噬細胞的集簇和脂滴（圖 8a，b）。前者 Ziehl-Neelsen 染色為陰性，Grocott 染色為陽性 （圖 8c）。
電子顯微鏡表現(xiàn)：通過十二指腸黏膜組織的電子顯微鏡檢查，觀察到許多被認為是被巨噬細胞吞噬的 T. whipplei 的大小為 1～2 μm 的桿菌（圖 9）。
活檢組織聚合酶鏈反應（PCR）法檢查：當對從十二指腸黏膜組織提取的 DNA 進行直接測序時，確認了有T. whipplei 特異性的堿基序列。
臨床經過：除了以上的臨床經過、影像表現(xiàn)及活檢組織病理表現(xiàn)外，通過電子顯微鏡表現(xiàn)、PCR 法檢查也鑒定了 T. whipplei，因此將其確診為 Whipple 病。自住院后，采取中心靜脈營養(yǎng)管理 ；在診斷后迅速開始 CTRX 的經靜脈給藥。持續(xù)給藥 CTRX 兩周后，改為 ST 復方制劑的經口給藥。通過以上這些治療，腹瀉癥狀很快有了改善，由于患者全身狀態(tài)恢復良好，于住院的第 31 天出院。在這之后仍然繼續(xù)服用了 ST復方制劑 2 年以上，并且對其施行包括內鏡檢查在內的定期隨訪觀察，未發(fā)現(xiàn)病情復發(fā)。
【討論】
Whipple病于1907年由Whipple首次報道。相同病例為一名36歲的白人男性，出現(xiàn)腹瀉、體重減輕、關節(jié)炎等癥狀，衰弱性死亡。由于在剖檢中觀察到在腸黏膜上有明顯的脂肪沉積，因此最初認為是脂肪代謝異常。然而，在1949年明確了該病患者的小腸黏膜固有層中有許多 PAS染色陽性的巨噬細胞 ；之后，在1960年被報道，通過電子顯微鏡檢查判明這種PAS染色陽性顆粒是被巨噬細胞吞噬的桿菌，該病是細菌感染性疾病。19世紀90 年代通過PCR法檢查確認了16S rRNA，將其命名為 T. whipplei。
作為T. whipplei的感染途徑，提示是通過被污染的飲用水等的經口感染。筆者等認為，某些免疫學的疾病易感性的存在以及細胞免疫功能的降低參與了本病的感染和發(fā)病，而 HLA-B27 陽性者和 HTLV-1 攜帶者被認為是危險因素之一。特別是具有 HLA-B27 抗原的人對 Whipple 病的易感性是不具有該抗原的人的 3～4 倍，但日本人的 HLA-B27 陽性率低，這被認為是人種間發(fā)病率出現(xiàn)差異的其中一個重要原因。此外，據(jù)推測，男性的患病風險是女性的8倍。
在Whipple病的報道病例中多為白人男性，包括歐美在內大約有 1000 例被報道。在日本的報道極其罕見，在筆者等能夠檢索的范圍內［醫(yī)學中央雜志及 PubMed（1986—2017 年）］文獻報道僅有 10 例 （表 1）。10 例患者的平均年齡為 50 多歲，男性 9 例，女性 1 例，這與海外的報道一樣，中老年男性占絕大部分。HTLV-1 在檢索到的 7 例中有 4 例為陽性病例，HLA-B27在檢索到的 2 例中無陽性病例 （表 1）。
已了解 Whipple 病患者會出現(xiàn)腹痛、腹瀉、體重減輕等消化系統(tǒng)癥狀，此外，還伴有關節(jié)炎、 腹 腔 內 淋 巴 結 腫 大、 中 樞 神 經 系 統(tǒng) 障 礙（腦膜炎等）、眼癥狀 （眼肌麻痹、葡萄膜炎等）、肝脾腫大、胸膜炎等多種多樣的癥狀，被認為是全身感染性疾病。當分析日本報道的 10 例患者時，幾乎全部的病例都是以腹瀉和體重減輕為主訴 （表 1）。病程長達幾個月乃至幾年 （表 1）。筆者認為，這反映出該病診斷的難度。
該病的好發(fā)部位為消化道的小腸，特別是十二指腸降部至空腸。近年來，由于 CE 和氣囊小 腸 鏡 （balloon enteroscopy，BE） 的 普 及， 也報道有在空腸、回腸中發(fā)現(xiàn)病變的病例。在包括十二指腸在內的小腸的 X 線造影檢查中，可以看到腸黏膜的水腫樣肥厚及彌漫性的微小顆粒狀黏膜 ；在內鏡檢查中，伴有白色絨毛的水腫樣黏膜為特征性的表現(xiàn)。呈白色絨毛的淋巴管擴張和糞類圓線蟲病、AA 淀粉樣變性等雖然作為鑒別診斷疾病被提出來，但單從影像表現(xiàn)不易鑒別，有必要基于病理表現(xiàn)進行鑒別。
在十二指腸 / 小腸的病變部位，具有組織病理學上的微小顆粒狀灰白色細胞質的大型泡沫狀巨噬細胞集簇于黏膜固有層，并伴有脂滴，具有特征性。這種泡沫狀巨噬細胞為 PAS 染色陽性，通過電子顯微鏡檢查判明這種 PAS 染色陽性顆粒是被巨噬細胞吞噬的 T. whipplei。這種特征性的組織病理學表現(xiàn)也可見于心臟、肺、肝、神經等其他臟器的感染部位。在呈 PAS 染色陽性巨噬細胞的集簇的疾病中，除該病外還有細胞內分枝桿菌（Mycobacterium intracellulare）病和組織胞 漿 菌 病 （histoplasmosis） 等， 而 鑒 別 點 為 ：Whipple 病 Ziehl-Neelsen 抗 酸 菌 染 色 為 陰 性、Crocott 染色為陽性，并且可以觀察到脂滴。對于該病的確診，需要從活檢組織的 PCR 法檢查或通過電子顯微鏡檢查的 T. whipplei 的證明，在進行電子顯微鏡檢查時，本菌可作為大小為1～2 μm 的桿菌被觀察到。
關于該病的治療，由于菌體有時也能從腦脊液中被檢出等原因，在靜脈給予具有腦脊液移行性的 CTRX 兩周左右后，至少繼續(xù)經口給予 ST 復方制劑 1 年以上。關于預后，也有復發(fā)病例的報道，為了闡明長期預后，需要進一步的病例積累。
Whipple 病是極其罕見的全身感染性疾病，具有慢性腹瀉和體重減輕等自覺癥狀，當在包括十二指腸在內的小腸中發(fā)現(xiàn)彌漫性白色絨毛時，經常留意該病進行診斷治療是十分重要的。筆者期望通過本報道以進一步使人們了解 Whipple 病的臨床特征。
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