中日友好醫(yī)院 急診科主任
中華醫(yī)學(xué)會(huì)急診分會(huì)候任主委
北京醫(yī)學(xué)會(huì)急診分會(huì)主委
前言
急危重癥狀態(tài)下，劇烈應(yīng)激反應(yīng)使得腸道缺血/再灌注損傷，上皮細(xì)胞凋亡、屏障完整性被破壞，胃腸道動(dòng)力改變，腸腔內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏等導(dǎo)致腸道菌群迅速改變，且這種改變可持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。近年來(lái)如何有效維護(hù)腸屏障，預(yù)防菌群移位已成為危重癥所關(guān)注的重點(diǎn)。
急危重癥患者應(yīng)激對(duì)腸道損傷作用[1]
嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、休克等所致病理性應(yīng)激將會(huì)引起急危重癥患者的繼發(fā)性胃腸功能損傷，造成第一次打擊。最初的打擊導(dǎo)致內(nèi)臟低灌注，并使得腸道釋放炎癥因子，機(jī)體血流重新分配，胃腸道血流明顯減少，導(dǎo)致腸缺血-再灌注損傷，小腸因此遭受二次打擊。
原發(fā)性或繼發(fā)性的胃腸損傷都會(huì)使腸黏膜和外周血中的中性粒細(xì)胞（polymorphonuclear leukocytes,PMN）受到抑制、壞死增加，導(dǎo)致大量炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子釋放入血；同時(shí)還會(huì)使腸道黏膜屏障功能受損，使腸道黏膜通透性改變，導(dǎo)致腸道菌群移位、內(nèi)毒素釋放入血。從而產(chǎn)生腸源性感染或全身炎癥反應(yīng)綜合征（system inflammatory reaction syndrome, SIRS），最終導(dǎo)致機(jī)體多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）的產(chǎn)生。因此我們可以說(shuō)，腸道是MODS的發(fā)動(dòng)機(jī)（圖1）。
圖1：急性胃腸道損傷導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征發(fā)生的部分病理生理機(jī)制[2]
應(yīng)激下腸道屏障損傷的特點(diǎn)及相關(guān)影響[3]
機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)致腸黏膜缺血-再灌注，直接引起腸黏膜上皮水腫，上皮細(xì)胞膜及細(xì)胞間連接斷裂，導(dǎo)致腸黏膜通透性增加；另外，應(yīng)激產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)或是破壞細(xì)胞間緊密連接，或是使緊密連接蛋白表達(dá)減少和（或）重新分布引起腸上皮屏障功能障礙；應(yīng)激還會(huì)使腸道分泌型免疫球蛋白A(Secretory Immunoglobulin A, sIgA)的合成明顯受到抑制。
此外，急危重患者由于缺少食物和消化道激素的刺激，胃腸黏膜更新修復(fù)能力降低，具有化學(xué)殺菌能力的消化液分泌減少，由此會(huì)促進(jìn)外籍菌的優(yōu)勢(shì)繁殖，引起細(xì)菌移位及內(nèi)毒素血癥，從而進(jìn)一步損害腸道屏障功能。
腸道屏障損傷，不易觀察，但不應(yīng)被忽視。以重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis, SAP）為例，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示[4]，小鼠在SAP發(fā)病后48-72h就表現(xiàn)出腸屏障功能破壞，發(fā)病第1周就發(fā)生腸上皮萎縮和黏膜免疫的損壞。盡管如此，但由于胃腸功能復(fù)雜，腸屏障功能機(jī)制尚未完整了解，人們?nèi)狈τ行У仡A(yù)測(cè)或及時(shí)的診斷方法，在臨床處理中只得著重于預(yù)防腸屏障功能損害，阻止腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素移位[5]。
圖2：疾病狀態(tài)下腸屏障功能破壞，細(xì)菌移位[6]
腸外營(yíng)養(yǎng)加重腸道屏障損傷，且無(wú)腸屏障修復(fù)作用
營(yíng)養(yǎng)支持的目標(biāo)，不僅是補(bǔ)充能量和蛋白，更重要的是促進(jìn)腸道功能恢復(fù)，維護(hù)腸屏障功能、減少菌群移位，并且起到代謝支持和代謝調(diào)理的作用。
基于近年來(lái)對(duì)腸屏障功能及腸微生態(tài)的廣泛研究，學(xué)者們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，全腸外營(yíng)養(yǎng)（total parenteral nutrition, TPN）無(wú)法維持腸道黏膜完整結(jié)構(gòu)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[7]，盡管腸外營(yíng)養(yǎng)可以提供充足的營(yíng)養(yǎng)需求，但會(huì)導(dǎo)致小腸絨毛萎縮，上皮細(xì)胞凋亡增加和促炎介質(zhì)增加，最終導(dǎo)致腸上皮屏障功能喪失。
腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)在維護(hù)腸屏障方面優(yōu)于腸外營(yíng)養(yǎng)，并能改善危重患者預(yù)后
相比于腸外營(yíng)養(yǎng)，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（enteral nutrition，EN）可以很好的達(dá)成目標(biāo)：維護(hù)腸屏障，調(diào)控腸道微生態(tài)。Rice等[8]通過(guò)RCT試驗(yàn)得出，EN有利于維護(hù)腸的結(jié)構(gòu)與功能的完整性，有助于防止腸道通透性增加和伴隨的細(xì)菌移位。更具體地說(shuō)，EN能刺激上皮細(xì)胞生長(zhǎng)與增生，維護(hù)黏膜組織與絨毛高度，保持上皮細(xì)胞間的緊密連接、促進(jìn)血液暢通。
而在2014年，Hamarneh 等[9]發(fā)現(xiàn)，饑餓會(huì)抑制機(jī)體腸堿性磷酸酶（IAP）表達(dá)，使得腸通透性增加。而EN可以重新激活I(lǐng)AP：其除了能增加腸內(nèi)緊密連接蛋白表達(dá)外，還能改善營(yíng)養(yǎng)缺乏引起的腸屏障失功和腸微生態(tài)。
另外，基于12項(xiàng)RCT研究納入618例危重癥患者的meta分析顯示[10]，EN在感染并發(fā)癥發(fā)生率上明顯優(yōu)于PN（圖3），且在住院時(shí)間方面縮短了近1整天，這也證明了EN保護(hù)腸屏障，防止腸源性感染的優(yōu)勢(shì)。
圖3：比較EN與PN對(duì)感染并發(fā)癥的影響（N=9）
權(quán)威指南推薦進(jìn)行早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)
20世紀(jì)九十年代以后，各大權(quán)威指南均重視起了EN的應(yīng)用，歐洲[11]（ESPEN 2018）、美國(guó)[10]（ASPEN 2016）的營(yíng)養(yǎng)支持指南提出首選EN，甚至膿毒癥治療指南[12]（Shoch 2016）也提出膿毒癥患者應(yīng)首選EN[13]。
那么，應(yīng)何時(shí)給予早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)？動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在缺血再灌注6h后，腸黏膜屏障功能即開(kāi)始有損害。因此，美國(guó)（ASPEN 2016）指南提出[10]，對(duì)于不能維持自主進(jìn)食的危重病患者，推薦在24–48小時(shí)內(nèi)通過(guò)早期EN開(kāi)始營(yíng)養(yǎng)支持治療；歐洲（ ESPEN2018）的指南也指出[11]，如果重癥患者不能經(jīng)口進(jìn)食，應(yīng)該實(shí)施/啟動(dòng)早期EN（48小時(shí)內(nèi)），而不是早期PN。
應(yīng)激下，胃腸功能因缺血再灌注、神經(jīng)內(nèi)分泌變化、腸道微生態(tài)等原因存在胃腸功能損傷。根據(jù)患者病情胃腸功能程度不同。有看得見(jiàn)的表象，譬如胃排空障礙；也有看不見(jiàn)的改變，譬如腸屏障損傷、腸道吸收功能受損。因此需要一款符合胃腸功能損傷特點(diǎn)的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)配方。
先前研究表明，短肽除了比整蛋白吸收利用率更高外，在維護(hù)腸黏膜屏障方面，也能加強(qiáng)腸黏膜上皮細(xì)胞屏障，提高黏液和抗菌蛋白產(chǎn)生，并且促進(jìn)黏膜下層免疫細(xì)胞分化[14]。
2020年3月，張勻教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表了“短肽干預(yù)腸屏障及腸菌移位”相關(guān)的實(shí)驗(yàn)性研究[15]，獲得了短肽維護(hù)腸屏障功能、減少菌群移位的直接證據(jù)，證明了短肽配方在EN中的重要性。
研究通過(guò)生物熒光標(biāo)記的檸檬酸桿菌示蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)，相較于整蛋白組，短肽組顯著減少了SAP后腸道菌群向腸系膜淋巴結(jié)、肝臟、門靜脈血、脾臟轉(zhuǎn)移，這表明短肽在緩解腸源性感染方面起著重要作用（圖4）。另外，基于其他指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，短肽不僅能夠修復(fù)腸上皮細(xì)胞緊密連接，從而保護(hù)腸黏膜上皮細(xì)胞機(jī)械屏障，還可以改善腸黏膜微循環(huán)，維持腸道血供。
圖4：對(duì)照組、整蛋白組和短肽組的SAP小鼠腸道菌群移位情況
另外，針對(duì)兩種腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑對(duì)喂養(yǎng)重癥患者影響的一項(xiàng)前瞻性研究顯示[16]，采用短肽型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能顯著降低血漿DAO水平（DAO是腸黏膜上皮細(xì)胞受損的指標(biāo)，具有高度活性和特異性，且以空腸和回腸中活性最高），雖然整蛋白中的膳食纖維能促進(jìn)胃腸道黏膜功能恢復(fù)，但短肽作為可以優(yōu)先利用的腸黏膜上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育的能源底物，更能有效促進(jìn)腸黏膜組織的發(fā)育（圖5）。
PBEN組：給予短肽型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑百普力EN治療
IPEN組：給與整蛋白型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑能全力EN治療
圖5：整蛋白型與短肽型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組的腸屏障指標(biāo)比較
近年來(lái)，危重癥患者的腸黏膜屏障功能得到密切關(guān)注，“胃腸功能損傷，選擇短肽配方”也逐漸成為中國(guó)專家共識(shí)。總之，盡早EN可以最大限度穩(wěn)定腸屏障功能、減少腸源性膿毒癥和MODS的發(fā)生。但是，危重癥患者的腸屏障功能非常復(fù)雜，仍需要深入研究。
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