近期，《動(dòng)脈性高血壓（Arterial Hypertens）》上的一篇關(guān)于代謝綜合征患者血壓管理的綜述值得引起關(guān)注[1]。我國(guó)代謝綜合征標(biāo)化患病率為24.2%，以合并高血壓最為常見（65.4%）[2-3]。我國(guó)代謝綜合征患者的血糖、血壓、血脂達(dá)標(biāo)率分別為37.5%、15.6%、32.9%，血壓控制情況尤為嚴(yán)峻[4]。
最新指南推薦大多數(shù)高血壓患者采取更嚴(yán)格的血壓目標(biāo)值，即≤130/80 mmHg（1 mm Hg=0.133 kPa），使得代謝綜合征患者的血壓管理面對(duì)更多挑戰(zhàn)[3,5,6]。
01
代謝綜合征患者血壓升高的機(jī)制
我國(guó)代謝綜合征患者33.6%伴肥胖，72%伴腹型肥胖，18.7%伴糖尿病[2]。我國(guó)2型糖尿病患者中代謝綜合征的患病率為57.4%[4]。肥胖是代謝綜合征的主要病因，胰島素抵抗是代謝綜合征的主要病理生理特點(diǎn)，二者通過多種機(jī)制導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[7]。
肥胖引起交感神經(jīng)過度激活，導(dǎo)致靜息心率增加和壓力反射功能障礙，從而升高血壓。
此外，脂肪細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、瘦素、非酯化脂肪酸、血管緊張素原等的產(chǎn)生與分泌，引起胰島素抵抗、激活交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS），導(dǎo)致氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能障礙、鈉水潴留等異常病理生理變化。
阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與代謝綜合征尤其肥胖關(guān)系密切，可通過交感神經(jīng)過度激活、高瘦素血癥、胰島素抵抗、升高血管緊張素II和醛固酮水平、氧化應(yīng)激、炎癥、內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致高血壓發(fā)生。
胰島素抵抗影響腎小管鈉處理，導(dǎo)致鈉水潴留、鹽敏感增加，從而使血管內(nèi)液增加。胰島素抵抗增加瘦素和非酯化脂肪酸水平，瘦素增加交感神經(jīng)活性，非酯化脂肪酸升高血壓、心率和α1腎上腺受體反應(yīng)性，降低壓力反射敏感性、內(nèi)皮依賴性血管舒張和血管順應(yīng)性。胰島素抵抗引起的高胰島素血癥還可刺激RAS激活。
此外，胰島素刺激內(nèi)皮素-1產(chǎn)生，促進(jìn)其對(duì)血管壁的作用，引起血管收縮。胰島素抵抗還引起氧化應(yīng)激，減少一氧化氮生成，導(dǎo)致血管舒張功能下降。
02
代謝綜合征患者的降壓藥物治療
利尿劑應(yīng)用存在對(duì)代謝影響的顧慮，但尚無足夠數(shù)據(jù)證實(shí)其引起的高血糖與自發(fā)糖尿病的危害程度相同[8]。利尿劑引起的低鉀血癥間接減少胰島素分泌是引起高血糖的原因之一，聯(lián)合應(yīng)用RAS抑制劑減少低血鉀有助于減少其不良代謝影響[8]。噻嗪樣利尿劑（如吲達(dá)帕胺）脂溶性高、半衰期長(zhǎng)，具有血管擴(kuò)張作用，相比噻嗪型利尿劑（如氫氯噻嗪）降壓更強(qiáng)效，心血管保護(hù)作用更多，對(duì)代謝影響小，是指南推薦的優(yōu)選利尿劑[9-13]。
β-受體阻滯劑存在不良代謝影響如體重增加、葡萄糖耐受不良、血脂異常、新發(fā)糖尿病[8]。鈣拮抗劑代謝中性，但治療代謝綜合征的證據(jù)較少[8]。RAS抑制劑降低血壓同時(shí)改善代謝，是代謝綜合征患者的優(yōu)選降壓藥物。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）具有抑制緩激肽降解的作用，緩激肽增加一氧化氮、前列腺素等釋放，具有舒張血管、降壓、抗氧化、抗炎等保護(hù)作用[14]。
薈萃分析顯示，ACEI顯著降低高血壓合并糖尿病患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)17%、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)19%、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)13%，血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）則無獲益[15]。
《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》推薦代謝綜合征患者優(yōu)先應(yīng)用ACEI和ARB。
《2018 歐洲高血壓管理指南》推薦高血壓患者起始治療采用RAS抑制劑聯(lián)合鈣拮抗劑或噻嗪類/噻嗪樣利尿劑，優(yōu)選單片復(fù)方制劑（single-pill combination，SPC）。
從作用機(jī)制上看，RAS抑制劑抑制RAS和交感活性，利尿劑排鈉利尿，二者聯(lián)合有效針對(duì)代謝綜合征合并高血壓的病理生理特點(diǎn)。
從循證上看，RAS抑制劑+利尿劑顯著降低血壓，有效減少心腎事件，且安全性良好。
一項(xiàng)多中心前瞻性研究結(jié)果顯示，厄貝沙坦+氫氯噻嗪顯著降低代謝綜合征患者的血壓27.5/14.1 mmHg，且顯著改善血糖血脂[16]。
另一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究中，氯沙坦±氫氯噻嗪顯著降低代謝綜合征合并高血壓患者的血壓約17/10 mmHg，且未顯著影響血糖水平[17]。
在代謝綜合征合并高血壓患者中，纈沙坦+氫氯噻嗪相比單藥治療不僅血壓降幅最大，對(duì)糖脂代謝也無顯著影響[18]。在7322例高血壓合并代謝綜合征患者中，培哚普利/吲達(dá)帕胺顯著降低血壓22.6/-12.1 mmHg[19]。
在高血壓伴2型糖尿病患者中，培哚普利/吲達(dá)帕胺5/1.25 mg顯著降低血壓27.7/13.4 mm Hg[20]。研究還證實(shí)培哚普利/吲達(dá)帕胺與培哚普利/氨氯地平具有相似的代謝有益作用[21]。
RAS抑制劑+利尿劑具有多項(xiàng)大型研究證據(jù)，其中降壓降糖治療2型糖尿病預(yù)防血管事件研究（action in diabetes and vascular disease: preterax and diamicron-MR controlled evaluation，ADVANCE）為ACEI+噻嗪樣利尿劑成分的SPC降低糖尿病患者血管事件提供了有力的直接證據(jù)[22]。
該研究納入2型糖尿病患者11140例，結(jié)果顯示培哚普利/吲達(dá)帕胺顯著降低嚴(yán)重大血管或微血管事件9%、全因死亡14%、心血管死亡18%、總冠脈事件14%、總腎臟事件21%、白蛋白尿進(jìn)展≥1個(gè)分期22%、新發(fā)微量白蛋白尿21%、新發(fā)大量白蛋白尿31%。ADVANCE-ON研究對(duì)8494例受試者延長(zhǎng)隨訪至10年，治療組仍可觀察到全因死亡降低9%和心血管死亡降低12%[23]。
近年來，新型降糖藥物如鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制劑被發(fā)現(xiàn)具有降壓作用，可通過抑制SGLT-2直接抑制鈉重吸收，也可通過降低腎糖閾減少葡萄糖重吸收，增加尿葡萄糖排泄，產(chǎn)生滲透性利尿作用[24]。這種具有排鈉利尿機(jī)制的口服降糖藥物對(duì)糖尿病患者心血管獲益顯著，降壓作用可能是其心血管獲益的重要機(jī)制之一[25]。
綜上所述，代謝綜合征可通過肥胖、胰島素抵抗引起交感神經(jīng)和RAS激活、炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、血管收縮、鈉水潴留等多種機(jī)制導(dǎo)致高血壓發(fā)生。代謝綜合征合并高血壓患者是亟待關(guān)注的心血管風(fēng)險(xiǎn)高危人群，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，血壓更難控制，采取機(jī)制針對(duì)性的治療方案積極控制血壓有助于預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生。
專家簡(jiǎn)介
張宇清教授
醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師?，F(xiàn)任職于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院心內(nèi)科。中國(guó)高血壓聯(lián)盟常務(wù)理事兼副秘書長(zhǎng)、北京高血壓防治協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)。國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)會(huì)員，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(AHA)會(huì)員及AHA高血壓研究理事會(huì)及腦卒中理事會(huì)成員。Journal of Hypertension、中華高血壓雜志、中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志等雜志編委。長(zhǎng)期從事高血壓及心血管疾病的臨床及研究工作，重點(diǎn)參與負(fù)責(zé)高血壓大規(guī)模臨床試驗(yàn)等循證醫(yī)學(xué)的研究。國(guó)家“十三五”重大慢性非傳染性疾病防控研究肥胖和高血壓的生活方式和營(yíng)養(yǎng)干預(yù)技術(shù)及策略應(yīng)用研究研究骨干。參加國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)高血壓及相關(guān)疾病的防治指南及治療建議的編寫工作。是2005、2010和2018年中國(guó)高血壓防治指南寫作組成員，2014年歐洲高血壓學(xué)會(huì)“國(guó)際動(dòng)態(tài)血壓指南”委員會(huì)成員，2017年亞洲家庭血壓共識(shí)委員會(huì)成員。
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