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2.1　患者一般臨床資料（表1）：

表1

萬古霉素不同給藥間隔3組ICU患者基線資料比較

共篩選出285例患者，q12 h組217例次，q8 h組90例次，q6 h組26例次；患者主要診斷為重癥胰腺炎（26.64%）、重癥肺炎（25.95%）、白血?。?8.69%）等。共收集到529項萬古霉素Cmin數(shù)據(jù)，q12 h組375項，q8 h組121項，q6 h組33項。3組患者性別、APACHEⅡ評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）；q12 h組年齡略低于q8 h組，具有較高的SCr水平（均P<0.05），但是3組間CCr差異并無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.2　萬古霉素的血藥谷濃度及PK-PD參數(shù)結(jié)果：

萬古霉素Cmin平均值僅為（11.1±5.6）mg/L，其中Cmin<10 mg/L的比例高達48.6%（257/529）；僅43.3%（229/529）達到了目標谷濃度（10～20 mg/L） [4]，其中13.6%（72/529）達到了15～20 mg/L；Cmin>20 mg/L的比例為8.1%（43/529）。此外，根據(jù)Bayesian法估算的萬古霉素表觀分布容積（Vd）為（1.05±0.06）L/kg，且q12 h組顯著高于q8 h組、q6 h組（均P<0.01；表2）。

表2

萬古霉素不同給藥間隔3組ICU患者萬古霉素PK-PD參數(shù)比較（

2.2.1　不同給藥間隔萬古霉素組PK-PD參數(shù)比較（表2）：

q6 h組和q8 h組Cmin顯著高于q12 h組（均P<0.05），而q6 h組與q8 h組間Cmin差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。q6 h組Cmax顯著低于q8 h組，而q8 h組Cmax顯著低于q12 h組（均P<0.05）。3組間AUC0～24 h差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.2.2　統(tǒng)一日劑量后不同給藥間隔萬古霉素組PK-PD參數(shù)比較（表3）：

表3

萬古霉素不同給藥間隔3組ICU患者統(tǒng)一日劑量后估算的萬古霉素PK-PD參數(shù)比較

JPKD Ver 3.1軟件可以較好地推測個體患者的PK參數(shù)，也可以通過PK參數(shù)用Bayesian反饋法準確地估算出Cmin[5]。為了排除日劑量、體重對PK-PD參數(shù)的影響，本研究以指南推薦的15 mg/kg、q12 h（30 mg·kg-1·d-1）[6]為給藥標準，規(guī)范每日總劑量，利用前述所得的個體PK參數(shù)，以JPKD Ver 3.1軟件推算Cmin、Cmax、AUC0～24 h值再次進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果顯示：q12 h組較q8 h組和q6 h組具有較高的Cmax及較低的Cmin（均P<0.05）；而q8 h組與q6 h組Cmin、Cmax比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。對Cmin為10～20 mg/L的達標率進行比較，q6 h組>q8 h組>q12 h組，但是在統(tǒng)計學(xué)上僅q6 h組與q12 h組存在差異（P<0.01）；對Cmin為15～20 mg/L的達標率進行比較，3組均較低，3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。在血藥濃度超過4倍MIC所占時間（%T>4MIC）達標率上，q6 h組>q8 h組>q12 h組，但MIC值分別為1 mg/L和4 mg/L時，僅q12 h組與q8 h組存在差異；MIC值為2 mg/L時，q12 h組與其他兩組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）。3組間AUC0～24 h/MIC≥400的達標率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.3　萬古霉素PK-PD參數(shù)的影響因素分析：

多元線性回歸分析顯示，CL萬古與CCr呈正相關(guān)（P<0.01；圖1）。年齡、SCr、CCr、CL萬古與Cmin顯著相關(guān)，日劑量、年齡、體重、SCr、CCr、CL萬古與AUC0～24 h顯著相關(guān)（均P<0.01；表4）。進一步分析發(fā)現(xiàn)，CCr、CL萬古與年齡呈負相關(guān)（r值分別為-0.432、-0.488，均P<0.01），Cmin與年齡呈正相關(guān)（r＝0.427，P<0.01）。對患者年齡進行分層統(tǒng)計，結(jié)果顯示（表5），CL萬古、Cmin在不同年齡層差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.01），低年齡段患者（<40歲）較高年齡段（≥60歲）患者具有更高的CL萬古及更低的Cmin。

圖1

ICU患者CCr與CL萬古的相關(guān)性

表4

ICU患者萬古霉素Cmin及AUC0～24 h與其影響因素之間的相關(guān)性

表5

不同年齡ICU患者萬古霉素PK-PD參數(shù)比較（

重癥患者病理生理特征存在多變性，不同的患者，甚至是同一患者的不同階段均可呈現(xiàn)出不同的病理生理特征，導(dǎo)致抗菌藥物體內(nèi)PK過程發(fā)生顯著改變，這給臨床工作帶來極大挑戰(zhàn)[2]。萬古霉素為典型的親水性抗菌藥物，多數(shù)以原型經(jīng)腎臟排泄。研究表明，根據(jù)患者實際體重、感染部位、血流動力學(xué)狀態(tài)、體內(nèi)液體分布情況以及腎功能等病理生理特征優(yōu)化萬古霉素給藥方案逐漸得到重視[7]；TDM在萬古霉素臨床應(yīng)用中已被廣泛接受并使用。對于時間依賴型抗菌藥物，常用%T>MIC作為PD評價指標[7]，在成人治療中保持Cmin目標≥10 mg/L以避免產(chǎn)生耐藥菌株，嚴重或復(fù)雜感染維持Cmin在15～20 mg/L[6]。但萬古霉素具有較長的抗菌藥物后效應(yīng)（PAE），2009年美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥劑師協(xié)會（ASHP）提出AUC0～24 h/MIC為最佳PD目標。近年對萬古霉素Cmin能否代表AUC0～24 h/MIC及其目標值范圍存在質(zhì)疑，但是目前各國指南并未提出新的給藥建議[3,4]。

盡管萬古霉素的腎毒性報道多為可逆性，但是萬古霉素治療的劑量、持續(xù)時間以及Cmin與腎毒性的正相關(guān)性極大地限制了其臨床應(yīng)用[8]。有研究顯示，接受萬古霉素≥4 g/d的患者發(fā)生腎毒性的概率大幅度增長[9]。本研究剔除了發(fā)病早期血流動力學(xué)不穩(wěn)定患者的數(shù)據(jù)，但其PD目標達標率仍不甚理想：Cmin 10～20 mg/L的達標率為39.1%，AUC0～24 h/MIC≥400的達標率僅為39.3%。本研究中萬古霉素Vd為（1.05±0.06）L/kg，顯著高于文獻報道的0.30～0.45 L/kg[7]；而在發(fā)病早期，患者往往伴有更高的Vd及更低的萬古霉素血藥濃度[10]。有研究顯示，在治療的前3 d，ICU患者萬古霉素Cmin低于治療水平的比例高達70%～80%[11]。對于重癥患者，達到指南推薦的PD目標存在困難，一味追求血藥濃度目標而增加萬古霉素給藥劑量勢必增加腎毒性風(fēng)險，選擇合適的給藥方式，在最小的給藥劑量下達到有效的PD目標是必要的。

本研究旨在探討萬古霉素在不同給藥間隔下的PK-PD特征，為重癥患者安全有效地使用抗菌藥物提供理論依據(jù)。結(jié)果顯示：q6 h組和q8 h組較q12 h組具有更高的Cmin值，但是3組AUC0～24 h差異無統(tǒng)計學(xué)意義。為消除3組數(shù)據(jù)給藥日劑量的差異，以30 mg·kg-1·d-1的劑量為給藥標準，用JPKD Ver 3.1軟件推算出Cmin、Cmax、AUC0～24 h進行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果與原數(shù)據(jù)相仿，在Cmin測定值上，q6 h組和q8 h組顯著高于q12 h組，以Cmin在10～20 mg/L的達標率來看，q6 h組>q8 h組>q12 h組，其中q6 h組與q12 h組差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。由此可見，隨著給藥間隔的縮短，%T>4MIC的達標率呈增加趨勢〔假設(shè)MIC為1 mg/L時，3組數(shù)據(jù)達標率均較大，僅q12 h組與q8 h組差異有統(tǒng)計學(xué)意義；假設(shè)MIC為2 mg/L時，q12 h組與q8 h組和q6 h組差異有統(tǒng)計學(xué)意義；假設(shè)MIC為4 mg/L時，3組達標率均較低，其中q8 h組與q12 h組差異有統(tǒng)計學(xué)意義〕；然而，3組AUC0～24 h/MIC差異無統(tǒng)計學(xué)意義。可見，縮短給藥間隔可以獲得較高的Cmin及較低的Cmax，更容易達到%T>4MIC的目標，但是對AUC0～24 h/MIC沒有積極影響。值得注意的是，越來越多的研究表明，維持更平穩(wěn)的血藥濃度可減少腎毒性的發(fā)生[12]，在萬古霉素血藥濃度普遍偏低的ICU患者，這一點尤為重要。

相對于間歇給藥，持續(xù)輸注可以獲得更穩(wěn)定的血藥濃度，降低腎毒性并更好地達到PD目標[12,13]?？s短給藥間隔可以視為逐漸接近持續(xù)輸注；同時可以減少持續(xù)輸注萬古霉素時與其他治療藥物不可避免的潛在配伍矛盾。雖然本研究結(jié)果顯示，縮短給藥間隔不能改善AUC0～24 h/MIC目標，但可以延長重癥患者處于合適血藥濃度的時間而獲得更恰當?shù)闹委?，減少細菌耐藥風(fēng)險。此外，CL萬古是萬古霉素Cmin及AUC0～24 h/MIC的主要影響因素；而CL萬古與CCr呈正相關(guān)，與年齡呈負相關(guān)；年輕重癥患者將面臨更嚴重的萬古霉素血藥濃度不達標問題，僅僅依靠縮短給藥間隔甚至是持續(xù)輸注是遠遠不足的。是否需要根據(jù)年齡、病理生理狀況調(diào)整初始給藥劑量以提高臨床療效，以及在高CCr的患者中增加萬古霉素的給藥劑量與其腎毒性的相關(guān)性尚需進一步的臨床研究。

本研究不足之處：首先，本研究為回顧性研究，3組患者在年齡、體重上存在差異，且q6 h組數(shù)據(jù)樣本量較小，這些均有可能對統(tǒng)計學(xué)結(jié)果產(chǎn)生誤導(dǎo)；其次，重癥患者多為復(fù)雜性感染，多已接受過抗菌藥物治療，陽性菌檢出率極低（13.7%），未能對細菌清除率及臨床療效進一步討論；此外，AUC0～24 h值通過軟件推算，存在推算誤差，且無法為急性期患者提供用藥依據(jù)。今后，還需設(shè)計大樣本的隨機對照臨床試驗，對重癥患者使用萬古霉素的PK-PD特征進行深入研究。

綜上所述，相同日劑量下，縮短萬古霉素給藥間隔可提高Cmin并降低Cmax，從而降低血藥濃度的波動性，但不影響AUC0～24 h/MIC。普通患者q12 h給藥便于臨床操作；重癥患者病理生理變化顯著，且常伴隨著腎功能受損，縮短給藥間隔甚至持續(xù)輸注以維持更平穩(wěn)的萬古霉素血藥濃度，并根據(jù)CCr、CL萬古以及年齡等參數(shù)優(yōu)化給藥方案，具有極大的臨床應(yīng)用價值。