盤(pán)點(diǎn)2019
展望2020
本文作者
戴廣海 解放軍總醫(yī)院
導(dǎo)語(yǔ)
時(shí)光如梭，2019年已經(jīng)成為過(guò)去，嶄新的2020年已經(jīng)拉開(kāi)序幕，回顧過(guò)去，免疫治療正以蓬勃發(fā)展之態(tài)勢(shì)席卷整個(gè)腫瘤領(lǐng)域，并在多個(gè)瘤種取得長(zhǎng)足進(jìn)步。本文就大腸癌免疫治療做一盤(pán)點(diǎn)：
大家知道，大腸癌免疫治療主要獲益人群是dMMR或MSI-H的患者，在晚期腸癌中占比5%左右，但這小部分患者中抗PD-1治療療效非常好，后線治療單藥有效率33-40%， 聯(lián)合CTLA4單抗有效率可以高達(dá)55-60%，而且均有非常長(zhǎng)的緩解期和總生存期。關(guān)于這類(lèi)人群目前進(jìn)行的探索包括從后線到一線到新輔助到輔助治療研究都在積極進(jìn)行中，一線治療目前正在進(jìn)行頭對(duì)頭研究，比較帕博利珠單抗和化療 帕博利珠單抗，如果結(jié)果顯示抗PD-1單藥優(yōu)于化療 抗PD1治療，將來(lái)MSI-H患者一線治療就可以實(shí)現(xiàn)去化療治療；在新輔助治療方面，NICHE研究顯示，術(shù)前使用2次納武利尤單抗 1次抗CTLA-4單抗治療，MSI-H腫瘤退縮非常好，7例病人4例達(dá)到pCR，其他3例腫瘤殘余率最高只有2%，未來(lái)對(duì)于這部分患者也許可以不必手術(shù)治療；在輔助治療方面，采用FOLFOX 阿特珠單抗的研究正在進(jìn)行；總之，MSI-H患者前途光明，未來(lái)可期。
然而在臨床實(shí)踐中，我們面對(duì)更多的是MSS或pMMR患者，這類(lèi)患者免疫治療基本無(wú)效，很多探索均折戟沉沙，對(duì)MSS患者免疫治療大家一度陷入迷惘，但2019年相繼公布了幾項(xiàng)研究又給大家?guī)?lái)了些許希望，我們簡(jiǎn)要回顧一下：
加拿大的CCTG CO.26研究
首次公布在2019 ASCO-GI上，這是一項(xiàng)MSS患者后線治療的Ⅱ期研究，研究組度伐利尤單抗 抗CTLA-4單抗，對(duì)照組為最佳支持治療，研究結(jié)果達(dá)到了主要終點(diǎn)，OS由最佳支持治療組的4.1月提高到6.6月(見(jiàn)圖1)；但雙免疫后線治療組只有1%的患者PR，22%的患者SD，PFS無(wú)顯著改善，與最佳支持治療結(jié)果完全重疊。對(duì)于這一研究結(jié)果很多人質(zhì)疑，OS延長(zhǎng)是否是免疫治療帶來(lái)的真正獲益，因?yàn)橛行屎蚉FS沒(méi)有獲益。但在2019 ASCO會(huì)議上更新的結(jié)果解釋了獲益的部分原因，研究報(bào)告該組病人TMB檢測(cè)的情況，42%的患者TMB>20，如果以TMB28為界的話，在最佳支持治療組，高TMB的患者生存明顯差于低TMB者(見(jiàn)圖2)，提示可能是一個(gè)預(yù)后不良因素。對(duì)于在高TMB患者，雙免疫治療生存獲益明顯，而低TMB患者雙免疫治療無(wú)生存獲益（圖3,4）。這項(xiàng)研究提示，對(duì)于MSS的患者如果有高TMB或許能夠獲益于雙免疫治療，未來(lái)臨床上可以考慮把TMB作為一個(gè)有用的標(biāo)志物，來(lái)幫助篩選潛在的獲益人群。
圖1.雙免疫治療生存曲線
圖2. 最佳支持組TMB與預(yù)后
圖3. 高TMB組雙免疫治療和最佳支持治療生存曲線
圖4. 低TMB組雙免疫治療和最佳支持治療生存曲線
REGONIVO研究
2019年最亮眼的研究當(dāng)屬REGONIVO，這是一項(xiàng)探索性研究，其結(jié)果雖然目前還不能指導(dǎo)臨床實(shí)踐，但引起較大的爭(zhēng)議和探索。這項(xiàng)研究中納入的是標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的MSS型胃癌與腸癌，后線采用納武利尤單抗 瑞戈非尼治療，瑞戈非尼嘗試了80mg、120mg、160mg 3個(gè)劑量，最后認(rèn)為80mg劑量最適合。結(jié)果顯示，50例患者中，25例晚期胃癌、25例晚期腸癌，晚期腸癌后線有效率36%（圖5），PFS達(dá)到6.3個(gè)月（圖6），明顯優(yōu)于腸癌標(biāo)準(zhǔn)三線治療。
圖5. 納武利尤單抗 瑞戈非尼治療晚期腸癌有效率
圖6. 納武利尤單抗 瑞戈非尼治療晚期腸癌和胃癌生存曲線
放療聯(lián)合PD-1/CTLA-4單抗研究
放療可以通過(guò)放射線照射殺死腫瘤細(xì)胞，并使后者崩解釋放出腫瘤相關(guān)抗原，刺激機(jī)體免疫細(xì)胞，從而增強(qiáng)免疫殺傷效應(yīng)。另外有研究顯示輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷可能通過(guò)“遠(yuǎn)端效應(yīng)”增強(qiáng)免疫治療的反應(yīng)性，并且有證據(jù)提示放療和雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷之間存在協(xié)同作用。美國(guó)麻省總院癌癥中心的一項(xiàng)II期研究探索了放療聯(lián)合PD-1單抗及CTLA-4單抗治療MSS型mCRC的價(jià)值。40例MSS型mCRC患者于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后先接受1個(gè)周期的Nivolumab和Ipiliumab治療，然后選取轉(zhuǎn)移灶中的一個(gè)給予局部放療，8Gy×3，同期繼續(xù)給予同前的免疫雙抗治療直至疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示，接受了RT治療的27例患者中共有4例（15%）達(dá)到疾病的客觀緩解，取得CR/PR/SD患者的中位OS達(dá)到15.8個(gè)月，而PD患者的OS僅有8.9個(gè)月。這一結(jié)果令人振奮，如果得以進(jìn)一步證實(shí)，未來(lái)對(duì)于晚期結(jié)直腸癌后線治療將提供非常好的策略和手段。
BACCI研究
2019 ESMO報(bào)道的BACCI研究中納入的也是標(biāo)準(zhǔn)治療失敗患者，后線治療采用卡培他濱 貝伐珠單抗對(duì)照卡培他濱 貝伐珠單抗 阿特珠單抗。這項(xiàng)研究與2018 ESMO報(bào)道的MODUL研究有相似之處，MODUL研究是一線治療后穩(wěn)定患者，采用5-FU 貝伐珠單抗 阿特珠單抗維治療持，但沒(méi)有取得陽(yáng)性結(jié)果。本研究中，卡培他濱 貝伐珠單抗 阿特珠單抗治療的數(shù)據(jù)亦不理想，PFS和OS沒(méi)有明顯改善，但有效率由4.35%提高到8.54%，值得進(jìn)一步探索和關(guān)注。
總結(jié)
專(zhuān)家簡(jiǎn)介
戴廣海
主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師、解放軍總醫(yī)院消化腫瘤專(zhuān)科主任、中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與腫瘤MDT專(zhuān)委會(huì)主任委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤MDT專(zhuān)委會(huì)主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)結(jié)直腸腫瘤專(zhuān)委會(huì)副主任委員、CSCO理事；CSCO膽道腫瘤專(zhuān)委會(huì) 副主任委員、CSCO胃癌、胰腺癌、智慧醫(yī)學(xué)專(zhuān)委會(huì) 常委、CSCO食管癌、大腸癌、肝癌專(zhuān)委會(huì) 委員、 會(huì)診專(zhuān)家、中央軍委保健委員會(huì) 會(huì)診專(zhuān)家、擅長(zhǎng)消化腫瘤綜合治療和個(gè)體化精準(zhǔn)治療、先后發(fā)表論著130余篇，包括SCI 50余篇、承擔(dān)國(guó)家科技部十二五科技支撐計(jì)劃課題1項(xiàng)， 參與國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目1項(xiàng)和國(guó)家慢病項(xiàng)目1項(xiàng)，承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目2項(xiàng)，北京市自然科學(xué)基金1項(xiàng)，首都特色臨床重點(diǎn)項(xiàng)目1項(xiàng)，軍隊(duì)十一五面上課題1項(xiàng)等，獲軍隊(duì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)和三等獎(jiǎng)2項(xiàng)，北京市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，海南省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，解放軍總醫(yī)院科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)2項(xiàng)等。
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