李丹 樓寒梅
國(guó)際腫瘤學(xué)雜志, 2018,45(1) : 44-48.
約15%～61%的宮頸癌患者在完成初始治療的2年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，約5%的患者初診時(shí)為國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期Ⅳ期[1]，這些晚期、復(fù)發(fā)宮頸癌患者基本失去了手術(shù)或放療機(jī)會(huì)，采用以化療為主的個(gè)體化治療，臨床處理困難、治療有效期短、不良反應(yīng)重。
迄今美國(guó)婦科腫瘤學(xué)組(Gynecologic Oncology Group，GOG)對(duì)超出20種的細(xì)胞毒藥物及其聯(lián)合治療進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)晚期、復(fù)發(fā)宮頸癌最有效的藥物為順鉑，單藥有效率為13%～23%，50 mg/m2間隔3周給藥是最佳給藥方式，其他藥物如異環(huán)磷酰胺、紫杉醇、拓?fù)涮婵档?，未表現(xiàn)出優(yōu)于順鉑的抗腫瘤活性[2]。GOG-169比較了順鉑＋紫杉醇聯(lián)合化療與順鉑單藥化療，有效率和中位總生存時(shí)間(OS)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對(duì)聯(lián)合化療有反應(yīng)者的生命質(zhì)量獲得了顯著改善[3]。GOG-179比較了順鉑＋拓?fù)涮婵蹬c順鉑單藥化療，順鉑＋拓?fù)涮婵到M的客觀(guān)緩解率(objective response rate，ORR)和OS優(yōu)于單藥順鉑[4]。在這些研究的基礎(chǔ)上，GOG-204進(jìn)行了紫杉醇＋順鉑(標(biāo)準(zhǔn)組)、長(zhǎng)春瑞濱＋順鉑、吉西他濱＋順鉑、拓?fù)涮婵担樸K的比較，結(jié)果表明4組的中位OS、中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)、有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但紫杉醇＋順鉑方案的不良反應(yīng)明顯低于其余3組，耐受性好，因此該方案被推薦為治療晚期、復(fù)發(fā)宮頸癌[5]。
由于以鉑為主的同步放化療是局部晚期宮頸癌及術(shù)后存在病理高危因素患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，因此晚期、復(fù)發(fā)宮頸癌患者通常既往已接受過(guò)鉑化療。有學(xué)者提出了無(wú)鉑間隔期(platinum free interval，PFI)的概念，研究發(fā)現(xiàn)PFI是晚期、復(fù)發(fā)宮頸癌的獨(dú)立預(yù)后因素，當(dāng)PFI<3個(gè)月、3～5個(gè)月、6～11個(gè)月、12～23個(gè)月、>24個(gè)月時(shí)，OS分別為10.2、14.4、11.9、16.3和19.7個(gè)月(P<0.05)[6]。隨著PFI的延長(zhǎng)，治療有效率顯著提高，當(dāng)PFI>12個(gè)月時(shí)再次使用鉑治療的療效好(HR＝2.09，95%CI為1.28～3.43，P＝0.003)[7,8]，PFI也是選擇后續(xù)治療的重要參考因素。近年來(lái)針對(duì)晚期、復(fù)發(fā)宮頸癌患者臨床嘗試了化療、靶向藥物及免疫治療。
1 化療
1.1 卡鉑的應(yīng)用
日本臨床腫瘤組的Ⅲ期臨床試驗(yàn)JCOG-0505比較了紫杉醇(135 mg/m2)＋順鉑(50 mg/m2)、紫杉醇(175 mg/m2)＋卡鉑(曲線(xiàn)下面積＝5)兩種方案治療轉(zhuǎn)移性或持續(xù)進(jìn)展型宮頸癌共253例，結(jié)果顯示兩組療效相當(dāng)，中位OS分別為18.3、17.5個(gè)月(P＝0.032)，ORR分別為58.8%(95%CI為48.6%～68.5%)、62.6%(95%CI為52.3%～72.2%)，P＝0.665[9]。對(duì)于先前未接受過(guò)順鉑治療的患者，紫杉醇＋順鉑組和紫杉醇＋卡鉑組的中位OS分別為23.2、13.0個(gè)月(HR＝1.571，95%CI為1.062～2.324)，紫杉醇＋順鉑方案的優(yōu)勢(shì)明顯，但紫杉醇＋卡鉑方案的臨床不良事件發(fā)生率低，包括中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺少性發(fā)熱、血清肌酐水平升高、治療中斷等，且患者住院時(shí)間短，臨床使用便捷，因此對(duì)于既往使用過(guò)順鉑化療者，卡鉑可作為首選藥物。
1.2 培美曲塞
培美曲塞是用于治療肺腺癌及惡性胸膜間皮瘤的抗葉酸制劑。Lorusso等[10]應(yīng)用培美曲塞單藥治療晚期或復(fù)發(fā)宮頸癌(培美曲塞500 mg/m2，間隔21 d)，部分緩解(PR)為13.9%，PFS為10周，OS為35周。Miller等[11]用培美曲塞加順鉑治療晚期或復(fù)發(fā)宮頸癌(培美曲塞500 mg/m2，順鉑50 mg/m2，間隔21 d)，直至疾病進(jìn)展，ORR為31.4%，PFS為5.7個(gè)月，OS為12.3個(gè)月。培美曲塞聯(lián)合順鉑治療療效可，且不良反應(yīng)可以耐受，可以作為局部晚期或復(fù)發(fā)宮頸癌的治療選擇。
1.3 白蛋白結(jié)合型紫杉醇
GOG的一項(xiàng)白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性宮頸癌的Ⅱ期臨床研究顯示，第1、8和15天予以白蛋白結(jié)合型紫杉醇125 mg/m2，靜脈給藥，28 d重復(fù)，37例患者10例PR，15例疾病穩(wěn)定(SD)，中位PFS和OS分別為5.0和9.4個(gè)月，ORR為28.6%，是GOG試驗(yàn)中鉑耐藥后非鉑單藥治療宮頸癌療效較好的藥物之一[12]。因此，白蛋白結(jié)合型紫杉醇被推薦為二線(xiàn)化療藥物。
1.4 氟尿嘧啶
日本婦科腫瘤學(xué)組的研究將宮頸癌術(shù)后存在病理高危因素者分為單純手術(shù)組及手術(shù)＋放療組，再隨機(jī)分為口服5-氟尿嘧啶(5-FU)持續(xù)1年或未口服5-FU組，結(jié)果顯示單純手術(shù)組口服5-FU未獲益，手術(shù)＋放療組口服5-FU患者的5年生存率為83.4%，高于未口服者(P＝0.043，95%CI為0.558～0.991)，尤其是淋巴結(jié)陰性者，5年生存率為90.7%(P<0.001，95%CI為0.273～0.656)[13]?；?-FU這些研究基礎(chǔ)及口服劑型的便捷，Katsumata等[14]將氟尿嘧啶衍生物S-1應(yīng)用于晚期或復(fù)發(fā)宮頸癌，用法為35 mg/m2，2次/d，連續(xù)28 d，休息2周后重復(fù)，直到進(jìn)展，在中位隨訪(fǎng)時(shí)間25個(gè)月時(shí)，中位進(jìn)展時(shí)間和中位生存期分別為5.2、15.4個(gè)月，ORR為30.6%(95%CI為15.5%～45.6%)，1年生存率為58.3%，顯示出較好的活性及安全性。一項(xiàng)S-1治療晚期、復(fù)發(fā)、持續(xù)性宮頸癌的多中心Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中，比較S-1聯(lián)合順鉑和順鉑單藥的療效，進(jìn)一步明確S-1的應(yīng)用價(jià)值[15]。
2 分子靶向藥
2.1 抗血管生成制劑
宮頸癌中腫瘤相關(guān)的新生血管生成受持續(xù)人乳頭瘤病毒(HPV)感染的調(diào)控，HPV E6蛋白通過(guò)下調(diào)P53誘發(fā)一系列促血管生成途徑，如上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、增加乏氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)，VEGF高表達(dá)的患者往往預(yù)后較差，常有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[16]。
2.1.1 貝伐珠單抗：
GOG-240研究貝伐珠單抗治療轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、晚期宮頸癌，貝伐珠單抗聯(lián)合化療與單純化療比較，中位OS分別為16.8、13.3個(gè)月(P＝0.007)[17,18]。亞組分析紫杉醇＋順鉑＋貝伐珠單抗組的OS優(yōu)于紫杉醇＋順鉑組(17.5個(gè)月∶15.0個(gè)月，P＝0.04)，拓?fù)涮婵担仙即迹惙ブ閱慰菇M的OS與拓?fù)涮婵担仙即冀M差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(16.2個(gè)月∶12.0個(gè)月，P＝0.09)，結(jié)論為化療加貝伐珠單抗可以顯著延長(zhǎng)這些患者的生存時(shí)間。既往未接受盆腔放療者OS為24.5個(gè)月，較曾接受盆腔放療者的16.8個(gè)月延長(zhǎng)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.11)。疾病進(jìn)展后貝伐珠單抗聯(lián)合化療和單純化療組的OS分別為8.4、7.1個(gè)月(P＝0.06)，顯示疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用貝伐珠單抗無(wú)效。含貝伐珠單抗組瘺的發(fā)生率為15%，高于單純化療組的1%[18]。對(duì)所有患者進(jìn)行生命質(zhì)量評(píng)估，受試者在治療的第1、2、5個(gè)周期及第1周期開(kāi)始后第6、9個(gè)月進(jìn)行FACT-Cx TOI評(píng)分，包括功能評(píng)價(jià)量表、神經(jīng)毒性分量表、簡(jiǎn)明疼痛調(diào)查表，與單純化療比較，含貝伐珠單抗組的神經(jīng)毒性(P＝0.69)和疼痛評(píng)分(P＝0.78)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，F(xiàn)ACT-Cx TOI評(píng)分低于單純化療組1.2分(P＝0.30)，結(jié)果表明化療聯(lián)合貝伐珠單抗延長(zhǎng)了患者的OS和PFS，且不影響生命質(zhì)量[19]。
2.1.2 帕唑帕尼：
帕唑帕尼是靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板源性生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)α/β以及c-KIT等多靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療腎細(xì)胞癌[20]。Monk和Pandite[21]的Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)帕唑帕尼和拉帕替尼在復(fù)發(fā)性宮頸癌中的作用，結(jié)果顯示帕唑帕尼組和拉帕替尼組的中位PFS為18.1、17.1周(P<0.013)，中位OS為49.7、44.1周(P＝0.407)，帕唑帕尼的有效率為9%，拉帕替尼為5%，腹瀉為主要不良事件，其中3級(jí)腹瀉帕唑帕尼占11%，拉帕替尼占13%，4級(jí)腹瀉拉帕替尼占9%，帕唑帕尼占12%。此研究證實(shí)了帕唑帕尼用于晚期和復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療表現(xiàn)出了較好的生物活性及較小的毒性作用。
2.2 表皮生長(zhǎng)因子受體
約80%的宮頸鱗狀細(xì)胞癌表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，EGFR高表達(dá)與腫瘤分化和不良預(yù)后相關(guān)，HPV-16 E6和E7蛋白能刺激宮頸癌上皮細(xì)胞EGFR的表達(dá)。目前EGFR的靶向治療藥物一般分為小分子酪氨酸激酶抑制劑和單克隆抗體[22]。前者主要有吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等；后者有西妥昔單抗、尼妥珠單抗。
2.2.1 吉非替尼：
Goncalves等[23]的Ⅱ期臨床研究顯示，吉非替尼作為治療復(fù)發(fā)、晚期宮頸癌的二線(xiàn)或三線(xiàn)藥物，中位PFS和OS分別為37 d和107 d。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是皮膚毒性反應(yīng)(皮疹、痤瘡)和胃腸道反應(yīng)，具有良好的耐受性。雖然吉非替尼單藥治療晚期或復(fù)發(fā)宮頸癌的療效甚小，但有20%的患者可達(dá)SD，為進(jìn)一步研究吉非替尼作為宮頸癌的靶向藥物奠定了基礎(chǔ)。
2.2.2 厄洛替尼：
厄洛替尼能通過(guò)HPV-16基因組或E6/E7病毒基因的介導(dǎo)來(lái)阻止宮頸癌細(xì)胞的不斷增殖，從而促進(jìn)表達(dá)E6/E7的細(xì)胞凋亡和誘導(dǎo)存活細(xì)胞的衰老[24]。厄洛替尼單藥治療復(fù)發(fā)性宮頸癌的研究顯示，25例患者中4例(16%)療效達(dá)SD，1例(4%)PFS超過(guò)6個(gè)月，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是疲勞、皮疹及胃腸道毒性，患者的耐受性好，療效不明顯[25]。另有關(guān)于厄洛替尼聯(lián)合同步放化療治療局部晚期宮頸癌患者的Ⅱ期臨床研究顯示，隨訪(fǎng)至36個(gè)月時(shí)累積OS率為79.9%，累積PFS率為73.8%，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[26]，表明對(duì)于晚期宮頸癌患者，厄洛替尼同步放化療治療方案是安全有效的。
2.2.3 西妥昔單抗：
西妥昔單抗是單克隆抗體，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，抑制癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。有研究對(duì)順鉑＋拓?fù)涮婵担魍孜魡慰孤?lián)合治療19例晚期宮頸癌患者的療效進(jìn)行評(píng)估，未取得療效[27]。西妥昔單抗單藥治療晚期宮頸癌有效性欠佳，且不良反應(yīng)大[28,29]。
2.2.4 尼妥珠單抗：
尼妥珠單抗是我國(guó)第一個(gè)治療性人源化IgG1單克隆抗體，可特異性封閉EGFR，已應(yīng)用于頭頸部腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、食管癌治療。一項(xiàng)研究尼妥珠單抗聯(lián)合單一化療藥治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、持續(xù)性宮頸癌患者的結(jié)果顯示，入組17例患者，療效為SD者占35%，中位PFS為163 d，OS為299 d，患者耐受性可[30]。
2.3 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)抑制劑
磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(PI3K-Akt-mTOR)通路與細(xì)胞的生長(zhǎng)和細(xì)胞周期相關(guān)，近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)此信號(hào)通路與乳腺癌的關(guān)系密切，成為乳腺癌的治療靶點(diǎn)及研究熱點(diǎn)。宮頸癌HPV感染與PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路的監(jiān)管減弱有關(guān)[31]。雷帕霉素抑制劑坦西莫司單藥治療局部晚期、復(fù)發(fā)性宮頸癌的Ⅱ期臨床研究顯示，23例可評(píng)估患者中1例PR，15例SD，中位PFS為5.5個(gè)月，乏力、皮疹和黏膜炎是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)[32]。另一項(xiàng)坦西莫司單藥治療晚期宮頸癌的研究顯示，57.6%患者的療效評(píng)價(jià)為SD，中位PFS為3.52個(gè)月[33]。兩項(xiàng)研究的結(jié)果類(lèi)似，療效局限。
2.4 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑
維利帕尼是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑，干擾細(xì)胞的DNA修復(fù)過(guò)程，使得腫瘤對(duì)損壞DNA的化療藥物變得更加敏感。在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，方案為紫杉醇175 mg/m2，第1天；順鉑50 mg/m2，第2天；口服維利帕尼第1～7天，2次/d，劑量為50～400 mg，逐漸增加，3周重復(fù)，直到進(jìn)展，ORR為34%，在維利帕尼達(dá)到400 mg劑量時(shí)，ORR為60%，PFS為6.2個(gè)月，OS為14.5個(gè)月，表明維利帕尼聯(lián)合紫杉醇和順鉑治療持續(xù)或復(fù)發(fā)性宮頸癌是安全可行的[34]。GOG評(píng)估維利帕尼加拓?fù)涮婵抵委煶掷m(xù)或復(fù)發(fā)性宮頸癌的Ⅰ～Ⅱ期臨床研究顯示臨床療效有限，但發(fā)現(xiàn)PARP-1免疫組織化學(xué)弱表達(dá)與PFS(P＝0.02)和OS(P＝0.005)相關(guān)[35]，表明PARP可以作為宮頸癌的靶點(diǎn)或生物標(biāo)志物進(jìn)一步研究。
3 免疫治療
腫瘤免疫治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要針對(duì)的靶點(diǎn)包括細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(totoxic T lymphocyte-associated antigen-4，cTLA-4)、程序性死亡受體-1(programmed death-1，PD-1)及其配體PD-L1等[36]。
納武單抗是一種全人源化IgG4、抗PD-1單克隆抗體，通過(guò)抑制PD-1與配體的結(jié)合，阻斷PD-1信號(hào)通路，使T細(xì)胞恢復(fù)抗腫瘤免疫應(yīng)答。宮頸鱗狀細(xì)胞癌(≥90%)和外陰/陰道癌(40%～70%)與HPV感染相關(guān)，Yang等[37]研究結(jié)果顯示PD-L1/PD-1信號(hào)途徑參與了HPV介導(dǎo)的宮頸慢性炎癥到宮頸癌發(fā)生發(fā)展的病理過(guò)程，PD-L1和PD-1的表達(dá)可作為評(píng)估宮頸上皮內(nèi)瘤變級(jí)別和宮頸鱗狀細(xì)胞癌臨床預(yù)后的生物標(biāo)志物。2017年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)會(huì)議上報(bào)告了一項(xiàng)臨床研究的初期結(jié)果：納武單抗單藥治療與病毒相關(guān)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌、陰道癌和外陰癌患者療效的Ⅰ/Ⅱ期研究，24例入組患者中19例為宮頸癌患者，ORR為20.8%，疾病控制率為70.8%，PFS為5.5個(gè)月。達(dá)到緩解者均為宮頸癌患者，其中5例患者完全緩解(CR)或PR，ORR為26.3%[38]，期待研究的最終報(bào)告。
4 結(jié)語(yǔ)
順鉑＋紫杉醇仍然是復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)化療。對(duì)曾接受過(guò)鉑類(lèi)化療的復(fù)發(fā)者，再次化療的療效隨著PFI的延長(zhǎng)，有效率提高?？ㄣK由于其低毒性可替代順鉑治療復(fù)發(fā)晚期宮頸癌，尤其是既往接受過(guò)順鉑化療及需要保護(hù)腎臟功能者。目前EGFR抑制劑、mTOR抑制劑、西妥昔單抗等其他靶向藥的療效有限，貝伐珠單抗是目前唯一被推薦應(yīng)用于宮頸癌的靶向藥物，但由于價(jià)格昂貴，在宮頸癌高發(fā)病的發(fā)展中國(guó)家應(yīng)用受限，腫瘤免疫治療的研究可能會(huì)為這些患者的治療增添濃墨重彩的一筆。
聯(lián)系客服
