北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心 孫寧玲
在新中國成立60年的甲子之年，遙想高血壓領(lǐng)域的發(fā)展也恰恰是一個(gè)甲子之際。當(dāng)一段歷史深藏自己的感情，塵封自己的記憶，甚至掩埋自己真實(shí)行蹤的時(shí)候，那些屬于歷史的影像和言行就變得尤為真實(shí)。在我們回首半個(gè)多世紀(jì)來與高血壓斗爭的歷史，人們對高血壓的認(rèn)識經(jīng)歷了從最初的與年齡相關(guān)的生理現(xiàn)象到心血管事件的危險(xiǎn)因素的過程，不難看出，高血壓似乎正抽離僅是危險(xiǎn)因素的禁錮，而轉(zhuǎn)向了將血壓升高作為一種普遍的社會(huì)現(xiàn)象；衛(wèi)生政策的制定也更加注重提高公眾的意識以及生活方式的改變，使高血壓這個(gè)危險(xiǎn)因素的代名詞真正回到群體預(yù)防的行動(dòng)中來。
2009年，可以說是“指南更新年”，不同國家高血壓指南均在修訂、更新。2009年10月，《Journal of hypertension》上發(fā)表了對2007年歐洲高血壓指南的重新評價(jià)，其依據(jù)近年來臨床研究所獲得的結(jié)論，對高血壓領(lǐng)域的進(jìn)展進(jìn)行了綜合的評論和解讀，這些臨床研究的進(jìn)展和對指南的解讀更為中國高血壓指南的制定和未來我國高血壓防治之路提供了借鑒。
1. 目標(biāo)血壓與J形曲線
降壓達(dá)標(biāo)應(yīng)達(dá)到何種標(biāo)準(zhǔn)？如何達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)？是否真的可以最大限度地降低患者的心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)？血壓控制應(yīng)“因人而異，因病而醫(yī)”，不能千篇一律“一個(gè)目標(biāo)”，也不是血壓降得越低越好。
2009年發(fā)表于《Journal Hypertens》的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，普通高血壓患者或老年高血壓患者，收縮壓降至140 mmHg，即可顯著降低心腦血管事件，但其中有部分研究雖然血壓控制得較低，但并未顯示出更多心腦血管獲益。一些研究顯示，血壓降得過低、過快，心血管事件發(fā)生率不降反增的現(xiàn)象。如2009年ONTARGET研究顯示，當(dāng)收縮壓降至≤130 mmHg時(shí)，獲益主要來源于卒中的減少，而心肌梗死事件并未進(jìn)一步減少，甚至還會(huì)增加。因此，血壓是否降得越低越好的問題再次引起熱議。在對多項(xiàng)研究終點(diǎn)事件的回顧性分析也發(fā)現(xiàn)，在高?；颊咧?，當(dāng)收縮壓≤120 mmHg（和舒張壓≤70 mmHg）時(shí)，心血管事件并未進(jìn)一步下降，甚至反而有增加的趨勢，也就是所謂J型曲線的問題。2009年指南的再評價(jià)仍然認(rèn)為，所有高血壓患者均應(yīng)將血壓降至140/ 90 mmHg以下，如能耐受還可降至更低一些。血壓控制與年齡、臨床狀況、血流自動(dòng)調(diào)節(jié)能力等因素均相關(guān)。
所以J型曲線的存在提醒在積極降壓的同時(shí)，應(yīng)避免降壓過度、過快可能帶來的危害，對于高危患者血壓控制的底線應(yīng)注意，尤其是高血壓合并冠心病患者，在選擇降壓藥物時(shí)應(yīng)優(yōu)先選更和緩、平穩(wěn)、持久，且低血壓癥狀發(fā)生率低的藥物。
2. 藥物選擇的爭論和思考
長期以來五類降壓藥物均可以作為初始降壓藥物，但隨著研究的深入，各類藥物的紛爭、起落還是引起爭論和思考。
⑴ β受體阻滯劑
2006年英國高血壓指南將β受體阻滯劑列為四線降壓藥物，從而掀起β受體阻滯劑高血壓治療地位的爭論。
在2009年歐洲高血壓年會(huì)上，針對β受體阻斷劑是否繼續(xù)作為高血壓治療一線用藥的問題進(jìn)行了激烈的討論。歐洲高血壓指南雖然認(rèn)為β受體阻滯劑作為降壓藥物使用時(shí)，特別是與其他種類降壓藥物聯(lián)合治療時(shí)，獲益方面有一定局限性，但其在冠心病、慢性心力衰竭以及心律失常的治療中仍具有優(yōu)勢，所以仍應(yīng)將β受體阻滯劑作為高血壓的一線藥物。
⑵ 利尿劑
Messerli教授明確指出，氫氯噻嗪壓療效并不優(yōu)于其他降壓藥物，如果加量還會(huì)帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)，所以不應(yīng)再推薦為一線藥物。關(guān)于指南再評價(jià)的文章在肯定利尿劑降壓療效的同時(shí)也指出，利尿劑與β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用耐受性最差。
2009年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊登綜述，指出大劑量噻嗪類利尿劑在長期治療中可導(dǎo)致3%~4%新發(fā)糖尿病，5%~7%患者膽固醇水平增高。但氫氯噻嗪與氯噻酮以及吲噠帕胺之間存在明顯不同，HYVET研究應(yīng)用吲噠帕胺獲得較好的臨床預(yù)后。
該文結(jié)論中強(qiáng)調(diào)：利尿劑是一種復(fù)雜降壓藥物，在降壓和減少心血管風(fēng)險(xiǎn)方面具有長期獲益的效果，在治療中假如能恰當(dāng)?shù)淖⒁?、合理的選擇、監(jiān)測不良反應(yīng)情況下，以利尿劑為基礎(chǔ)的治療方案可極大提高血壓達(dá)標(biāo)率。
⑶ 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑
血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）2009年所帶來的結(jié)果似乎有些失落，反而是更多疑問和討論。2009年，Messerli等的Mata 分析顯示，ARB類藥物預(yù)防卒中有一定療效，但預(yù)防心肌梗死的療效不如其他類藥物。PROFESS研究以ARB（替米沙坦）和安慰劑比較，在降低了3.8/2.0 mmHg血壓的同時(shí)，并未帶來更多卒中的獲益。無獨(dú)有偶，在TRANSAND研究中，對于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）不耐受的高血壓患者應(yīng)用替米沙坦，與安慰劑比較多降了4.0/2.2 mmHg的血壓，同樣未帶來更多硬終點(diǎn)的獲益。
我們不得不思考如何定義降壓獲益的問題。但從2009年公布的ACTIVE I 的研究中可看到：厄貝沙坦治療獲益仍是明顯的。應(yīng)清楚地看到，在近期公布的接受ARB臨床試驗(yàn)的患者中均接受了強(qiáng)化的其他藥物治療，在強(qiáng)化治療的基礎(chǔ)上繼續(xù)接受ARB治療的患者盡管一些硬終點(diǎn)與對照組相比是一致，但二級終點(diǎn)卻出現(xiàn)顯著的益處（心力衰竭的下降和腦卒中的降低）。目前，ARB突出卓越的安全性保證了高危患者長期治療的依從性。
⑷ 鈣拮抗劑（CCB）
鑒于苯磺酸氨氯地平的長血漿半衰期的特性以及抗動(dòng)脈硬化的優(yōu)勢，得以使血壓平穩(wěn)緩慢下降，因此不論是單獨(dú)藥物應(yīng)用還是聯(lián)合ACEI治療，不僅顯示出療效的優(yōu)勢，還體現(xiàn)了降低心腦血管事件的優(yōu)勢。2009年公布的AAA研究57周的治療結(jié)果顯示，苯磺酸氨氯地平在抑制早期動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展中明顯好于氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦在內(nèi)的ARB。
2009年更新的日本高血壓指南強(qiáng)調(diào)：長效氨氯地平半衰期最長，作用持久、不良反應(yīng)少，不影響交感神經(jīng)活性、不影響血糖、血脂或電解質(zhì)代謝。
此外，具有高血壓的冠心病患者采用硝苯地平控釋片治療降低終點(diǎn)事件的優(yōu)勢明顯。腦卒中是我國高血壓患者最主要的并發(fā)癥，人群普遍鹽敏感性高、老年患者比例較高，長效CCB降壓療效確切，能更好地預(yù)防卒中。
3. 合理、優(yōu)化聯(lián)合用藥
由于高血壓患者的血壓管理越來越趨于合理，最佳的聯(lián)合降壓方案的探索也不斷浮出水面。
⑴ ACEI聯(lián)合ARB非理性化
ACEI與ARB的聯(lián)合治療，由于RAAS的雙重阻斷，理論上可以帶來更強(qiáng)的降壓效果以及更好的雙重RAAS阻斷，還可能帶來更多心腦血管的保護(hù)作用。然而ONTARGET研究結(jié)果公布，讓人期待的雙重RAAS阻斷的聯(lián)合治療方案并沒有帶來預(yù)期的降低心血管事件獲益，反而增加了腎臟事件的風(fēng)險(xiǎn)。心內(nèi)科和腎臟科的專家對這一結(jié)果進(jìn)行過激烈的討論并作出各種詮釋。2009年的加拿大高血壓指南指出：除非特殊的需要，不應(yīng)該選用ARB與ACEI的聯(lián)合方案。
⑵ RAAS聯(lián)合CCB更趨于合理
ACCOMPOLSIH研究公布，CCB（氨氯地平）與ACEI（貝那普利）聯(lián)用明顯優(yōu)于貝那普利與氫氯噻嗪聯(lián)合方案，并顯著降低患者心血管事件20%，降低致死或非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)22%。兩類不同藥物的優(yōu)勢互補(bǔ)，不僅降壓作用協(xié)同，而且抗動(dòng)脈硬化作用以及器官保護(hù)作用協(xié)同，并將不良反應(yīng)降至最低。這對于我國高血壓患者，此方案可使更多的患者達(dá)標(biāo)，獲得心腦血管事件降低的益處。
⑶ ARB 聯(lián)合利尿劑，體現(xiàn)互補(bǔ)
各類指南均推薦：ARB聯(lián)合低劑量利尿劑。對于頑固高血壓以及老年高血壓患者此方案是重要選擇，此方案盡管在ACCOMPOLSIH研究中與CCB+ACEI比較未顯示出明顯的優(yōu)勢，但在LIFE和VALUE研究中看到其降壓和改善終點(diǎn)的部分益處，目前更多的ARB+低劑量利尿劑的聯(lián)合已經(jīng)組成固定復(fù)方，這些固定復(fù)方療效好、使用方便，依從性好。
4. 突出目標(biāo)和整體觀念
如何堅(jiān)持有中國特色的高血壓防治策略，最大限度的減少總體心腦血管事件的發(fā)生和發(fā)展，促進(jìn)心腦血管事件“拐點(diǎn)”早日出現(xiàn)，是我國心腦血管病防控亟待解決的戰(zhàn)略問題。
⑴ 明確降壓治療目標(biāo)
針對不同的患者群，應(yīng)采用個(gè)體化的目標(biāo)血壓值。所能接受的目標(biāo)血壓值應(yīng)是，既可以獲得最大的心腦血管保護(hù)的益處，又不會(huì)帶來更多的副作用。盡管目前指南均建議，合并糖尿病或心腦血管病的高血壓患者應(yīng)將收縮壓降至130 mm Hg以下，但目前公布試驗(yàn)?zāi)苓_(dá)到該目標(biāo)的極少，一些事后分析顯示J型曲線的存在，這種J點(diǎn)低限值在120/70 mmHg以下，有效的治療窗很局限。流行病顯示，血壓越低，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)越低，并未發(fā)現(xiàn)J型曲線。但在高危人群則出現(xiàn)了J型曲線。
不同的結(jié)果給出啟示：高血壓伴發(fā)疾病之間存在著差別，J型曲線的存在可能與患者自身和疾病狀態(tài)有關(guān)，如冠心病患者，老年患者，降壓速度過快，舒張壓降幅過大可能會(huì)帶來反射性的交感激活，灌注不足等問題。因此，針對不同合并疾病以及不同心血管風(fēng)險(xiǎn)水平的高血壓患者，需要分層制訂降壓策略及目標(biāo)。
⑵ 應(yīng)注重整體危險(xiǎn)的管理和控制
歐洲高血壓指南強(qiáng)調(diào)：高血壓患者的整體危險(xiǎn)因素的評估和管理，在嚴(yán)格控制和管理血壓的同時(shí)，綜合管理患者的生活方式。在此基礎(chǔ)上，血糖、血脂、吸煙等綜合危險(xiǎn)因素的全面控制可以帶來更多的心腦血管獲益。ASCOT-LLA研究顯示：CCB+他汀類藥物的固定復(fù)方，為多重危險(xiǎn)因素的簡單治療開拓了思路。
研究證實(shí)，在嚴(yán)格的管理血壓的同時(shí)關(guān)注其他危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合的管理是高血壓綜合防治的趨勢。
⑶ 從指南到實(shí)踐的醫(yī)療模式轉(zhuǎn)變
每一個(gè)臨床研究的公布，每一部指南的出臺均見證了領(lǐng)域的發(fā)展，凝練既往循證證據(jù)的精華，同時(shí)也指明未來發(fā)展的方向。對于我國這樣一個(gè)心腦血管疾病高發(fā)的國家，新研究、新指南固然可提供更多證據(jù)，但如何從指南到臨床，從理論到實(shí)踐，對于我國2億高血壓患者顯得尤為重要。
