2015年12月6日，91歲的美國(guó)前總統(tǒng)卡特宣布自己已經(jīng)戰(zhàn)勝了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。在接受了手術(shù)切除肝臟轉(zhuǎn)移灶以后，卡特出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移，醫(yī)生為其制定了立體定向放射治療和抗PD-1免疫治療方案，4個(gè)月以后，卡特腦內(nèi)的4個(gè)轉(zhuǎn)移灶消失了！免疫治療到底有多神奇？到底怎樣使用免疫治療才能讓更多患者受益？這是研究者們不斷探尋的問(wèn)題。
2016年3月8日，美國(guó)MD安德森癌癥中心張玉蛟教授等人在Natural Review Clinical Oncology雜志上在線發(fā)表了一篇題為《Immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy（ISABR）：a curative approach》的文章，對(duì)SABR治療后的免疫系統(tǒng)激活相關(guān)臨床前和臨床證據(jù)進(jìn)行了回顧，并正式提出了“免疫聯(lián)合立體定向放射治療（ISABR）”的概念及進(jìn)一步研究方向。在不久前的專訪中，質(zhì)子中國(guó)請(qǐng)張玉蛟教授就“ISABR”的概念進(jìn)行了解讀。
專家解讀
▲MD安德森癌癥中心張玉蛟教授
什么是ISABR？
ISABR=immunotherapy +Stereotactic Ablative Radiotherapy
即：免疫聯(lián)合立體定向放射治療。
在英文里，I是“我”的意思，SABR有“劍”的意思，連在一起，ISABR就是“我揮劍”（殺腫瘤），一說(shuō)這個(gè)名詞，大家就知道是什么意思。
ISABR的創(chuàng)新之處在哪里？
傳統(tǒng)上對(duì)于放療的理解是放射線“打亂”腫瘤DNA使其無(wú)法重組，導(dǎo)致腫瘤不能繼續(xù)增生。其實(shí)除此之外，放射線還能讓被殺死的腫瘤成為患者體內(nèi)的“疫苗”，激發(fā)機(jī)體抗腫瘤特異性功能，同時(shí)損傷腫瘤血管上皮細(xì)胞，使免疫細(xì)胞、化療藥物和靶向藥能夠更容易進(jìn)入到照射的原發(fā)腫瘤部位，使其對(duì)原發(fā)腫瘤的作用更大。全新的ISABR治療理念將放射線的功能從傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)里的1個(gè)機(jī)制擴(kuò)大到現(xiàn)在的3個(gè)機(jī)制。
當(dāng)前免疫治療發(fā)展的如火如荼，如CAR-T、PD-1抗體等。PD-1抗體在免疫治療中的作用相當(dāng)于“放開(kāi)免疫治療的剎車”；CAR-T則起到“油門”的作用，讓殺傷細(xì)胞能夠在短時(shí)間內(nèi)大量的進(jìn)入到體內(nèi)；而放療則是“方向盤”，起到“把握方向”的作用，讓T細(xì)胞明確腫瘤細(xì)胞的位置。將三者結(jié)合會(huì)得到1+1>2的效果?？茖W(xué)的發(fā)展應(yīng)該將技術(shù)進(jìn)展和生物領(lǐng)域的進(jìn)展結(jié)合起來(lái)。目前生物領(lǐng)域正有著突飛猛進(jìn)的進(jìn)展，為我們提供了很好的研究窗口。
有人會(huì)認(rèn)為免疫治療出現(xiàn)后，似乎不再需要外科治療和放療了，這是很大的誤解。目前來(lái)看，免疫治療的應(yīng)用和臨床證據(jù)均針對(duì)的是IV期腫瘤，即對(duì)于無(wú)法治愈的腫瘤的療效優(yōu)于常規(guī)治療方法。但對(duì)于早期和中期肺癌的治療，目前來(lái)說(shuō)還沒(méi)有任何證據(jù)表明免疫治療有效，因此目前早期肺癌仍以手術(shù)和放療、中期肺癌仍以放化療聯(lián)合治療為標(biāo)準(zhǔn)治療方法。目前針對(duì)早期肺癌治療過(guò)程中是否應(yīng)該引入免疫治療，我正在作為主要研究人員進(jìn)行相關(guān)研究。針對(duì)中期肺癌是否應(yīng)該引入免疫治療也在進(jìn)行研究。早期肺癌和中期肺癌的免疫治療仍然是一個(gè)科研問(wèn)題，還不是臨床指證。只有IV期肺癌，尤其是化療抵抗的IV期肺癌是免疫治療的臨床指證，因此不能認(rèn)為一個(gè)僅針對(duì)IV期肺癌的治療方法能夠取代I期II期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。
免疫治療打開(kāi)了一個(gè)新的治療窗口，其在IV期肺癌的治療中已經(jīng)顯示出了在一定情況下優(yōu)于化療的療效，的確可以從許多方面進(jìn)行進(jìn)一步研究。同時(shí)免疫治療也提供了一種可能性，即應(yīng)用于早期和中期肺癌有可能進(jìn)一步提高腫瘤治療療效，但目前來(lái)說(shuō)這種治療方法的應(yīng)用仍限于IV期腫瘤。我并不預(yù)計(jì)免疫治療會(huì)替代放療和手術(shù)。
這篇文章揭示了在治療過(guò)程中部分患者出現(xiàn)免疫治療抵抗的機(jī)制，并且發(fā)現(xiàn)當(dāng)在免疫治療過(guò)程中加入放療時(shí)，會(huì)逆轉(zhuǎn)這種抵抗。的確當(dāng)前越來(lái)越多的基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)了ISARB或放療和免疫治療結(jié)合會(huì)起到事半功倍的作用，可以肯定放療能夠與免疫治療有協(xié)同作用。在這方面我們還有很多研究可以做，比如在什么情況下患者能夠受益，因?yàn)楫?dāng)前從臨床病例來(lái)講，免疫治療僅對(duì)20%-30%的肺癌患者有效，那么怎樣篩選這些患者，以及怎樣把其他標(biāo)準(zhǔn)治療與免疫治療結(jié)合起來(lái)讓治療的反應(yīng)率有所提高，都是目前的研究課題。
小編帶您一起回顧一下上文提到的兩篇研究要點(diǎn)
放療與免疫的關(guān)系
傳統(tǒng)意義上使用放射治療治療腫瘤主要利用的是放射線局部照射能夠造成腫瘤細(xì)胞DNA不可修復(fù)性的損傷，殺傷腫瘤細(xì)胞。2010年發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示放療能夠損傷小血管的非惡性血管上皮細(xì)胞，引起早衰效應(yīng)，從而“餓死”腫瘤細(xì)胞。近幾年，越來(lái)越多的數(shù)據(jù)顯示局部照射還能夠激活系統(tǒng)免疫反應(yīng)，加強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡。
事實(shí)上，局部放療不僅可以直接殺傷癌細(xì)胞，還能夠讓這些被放射線殺死的腫瘤細(xì)胞起到“原位抗癌疫苗”的作用。
靶區(qū)被放射線照射以后，腫瘤細(xì)胞釋放大量抗原，即腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigens，TAAs），包括壞死和凋亡的腫瘤細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞碎片。TTAs數(shù)量和種類的增加使得抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cell）和樹(shù)突狀細(xì)胞激活腫瘤特異性免疫應(yīng)答。除了腫瘤細(xì)胞以外，放療對(duì)腫瘤基質(zhì)的破壞同樣能夠增強(qiáng)免疫識(shí)別。還有研究表明放療后釋放出的“危險(xiǎn)信號(hào)”或可以促進(jìn)非特異性免疫轉(zhuǎn)變?yōu)楂@得性免疫。
ISABR臨床前證據(jù)
多項(xiàng)臨床前研究數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)SABR后能夠激活免疫反應(yīng)。例如，一項(xiàng)小鼠模型試驗(yàn)中，研究人員證實(shí)單個(gè)分割15-25Gy放射線照射后，引流區(qū)淋巴結(jié)產(chǎn)生的T細(xì)胞增加，導(dǎo)致原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶CD8+ T細(xì)胞依賴性體積縮小或根除；有趣的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，SABR誘導(dǎo)的上述免疫反應(yīng)和腫瘤縮小在常規(guī)分割照射時(shí)并沒(méi)有出現(xiàn)。另外一項(xiàng)類似的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠在接受了單個(gè)分割（15Gy）或常規(guī)分割（3Gy×5分割）放射線照射后都出現(xiàn)了抗腫瘤免疫應(yīng)答，但與常規(guī)分割照射相比，單個(gè)分割照射后產(chǎn)生的宿主免疫細(xì)胞數(shù)量更多。放射治療過(guò)程中分割數(shù)量的不同對(duì)免疫應(yīng)答的影響的差異在后來(lái)的許多研究中都得到了證實(shí)和強(qiáng)調(diào)。
初步數(shù)據(jù)顯示，放射線誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答可能具有“劑量依賴性”；放射線劑量與分割數(shù)對(duì)激活免疫應(yīng)答非常重要；并且可能存在一個(gè)放療劑量閾值，低于這個(gè)閾值不能很好的激活免疫應(yīng)答，高于這個(gè)閾值免疫應(yīng)答可以很好的被激活。
一項(xiàng)以大鼠黑色素瘤為模型的動(dòng)物試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)7.5Gy和10Gy的放射線照射后能夠激活免疫應(yīng)答，但5Gy的放射線沒(méi)有激活免疫應(yīng)答。相反，使用高劑量放射線，即≥15Gy，脾調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（splenic regulatory T (TREG) cells）會(huì)增加，抑制腫瘤特異性免疫。
另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)使用8-10Gy放射線照射人體前列腺癌細(xì)胞能夠激活免疫應(yīng)答相關(guān)基因、放射線誘導(dǎo)的損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular pattern molecules ，DAMPs）分子和炎癥細(xì)胞因子。
2014年MD安德森的科研人員發(fā)表的一項(xiàng)研究不僅證實(shí)了放射線劑量與分割數(shù)對(duì)激活免疫系統(tǒng)的重要性，還證實(shí)了放射線照射后免疫應(yīng)答持續(xù)的時(shí)間。對(duì)受到單個(gè)分割SABR照射的前列腺癌細(xì)胞系的研究發(fā)現(xiàn)，至少10Gy的放射線才能激活抗腫瘤免疫應(yīng)答。為了能夠明確放療后增加免疫治療的時(shí)間窗，研究人員對(duì)SABR后不同時(shí)間點(diǎn)腫瘤表型的變化進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在SABR結(jié)束后72小時(shí)，包括OX-40配體和41BB配體在內(nèi)的免疫激活標(biāo)記物表達(dá)增加；SABR后144小時(shí)PD-L1表達(dá)下降。
同時(shí)，SABR與免疫治療聯(lián)合使用會(huì)產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用也被許多臨床前試驗(yàn)證實(shí)，這些免疫治療制劑包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）、免疫檢查點(diǎn)（immune checkpoint）抑制劑、單克隆抗體等。
這些數(shù)據(jù)表明，不僅SABR能夠有效激活免疫應(yīng)答，SABR聯(lián)合免疫治療與單用SABR或單用免疫治療相比，能夠獲得更好的療效。這些臨床前研究結(jié)果為未來(lái)進(jìn)行臨床試驗(yàn)打下了基礎(chǔ)。
ISABR臨床證據(jù)
最著名的SABR和免疫治療成功聯(lián)合使用的臨床證據(jù)是2012年發(fā)表的一項(xiàng)病例報(bào)告。使用單克隆抗體易普利姆瑪（ipilimumab，一種抗-CTLA-4單克隆抗體）聯(lián)合SABR（28.5Gy，3個(gè)分割）成功治療了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的脊柱旁轉(zhuǎn)移病灶。SABR治療后的CT掃描結(jié)果顯示不僅局部對(duì)治療有反應(yīng)，照射野外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶也有縮小。局部照射聯(lián)合抗CTLA-4免疫治療引起了體內(nèi)系統(tǒng)性抗腫瘤反應(yīng)，即“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”（abscopal effect）。
2013年發(fā)表的一項(xiàng)回顧性分析研究中，研究人員對(duì)接受易普利姆瑪和全腦照射（WBRT）或腦轉(zhuǎn)移灶立體定向放射外科治療（SRS）的黑色素瘤患者的治療結(jié)果進(jìn)行了分析，接受WBRT和易普利姆瑪治療的患者中位生存時(shí)間為3.1個(gè)月，而接受SRS和易普利姆瑪治療的患者的中位生存時(shí)間為19.9個(gè)月。接受ISABR治療的患者明顯生存時(shí)間更長(zhǎng)。
在既往病例報(bào)告或回顧性分析結(jié)果的基礎(chǔ)上，部分醫(yī)院已經(jīng)開(kāi)始開(kāi)展SABR聯(lián)合免疫治療的相關(guān)臨床研究。其中涉及到的腫瘤類型包括腦脊柱腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、肝癌、肺癌、腎上腺癌等。
未來(lái)方向
腫瘤位置、分期、分型會(huì)對(duì)治療結(jié)果有非常大的影響。ISABR能夠依靠SABR照射后的腫瘤激活個(gè)體化腫瘤特異性免疫應(yīng)答，因此，選擇腫瘤組織學(xué)、位置和分期最合適的患者對(duì)明確這一治療放療的臨床療效至關(guān)重要。
除了晚期腫瘤患者可以因ISABR獲益外，寡轉(zhuǎn)移腫瘤患者或患有局部晚期腫瘤、腫瘤轉(zhuǎn)移可能性非常高的腫瘤患者在此前的研究中并沒(méi)有涉及。SABR的免疫應(yīng)答激活效應(yīng)聯(lián)合免疫治療能夠用于治療傳統(tǒng)診斷方法無(wú)法發(fā)現(xiàn)或未發(fā)現(xiàn)的病灶，在這一理論的基礎(chǔ)上，目前針對(duì)寡轉(zhuǎn)移實(shí)體腫瘤患者高劑量放射治療聯(lián)合L19-IL-2融合蛋白治療的臨床研究已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)行。
除此之外，多發(fā)轉(zhuǎn)移患者可能也會(huì)因此而獲益。針對(duì)某一轉(zhuǎn)移病灶的照射可以激活免疫應(yīng)答，從而使得免疫系統(tǒng)攻擊照射野外的轉(zhuǎn)移病灶。在這種情況下，經(jīng)SABR治療的腫瘤起到“原位腫瘤疫苗”的作用。但是，通常放療激活的免疫反應(yīng)不足以應(yīng)對(duì)所有的轉(zhuǎn)移病灶或微小病灶，使用免疫治療聯(lián)合SABR治療或許可以獲得更有效的免疫應(yīng)答。
有些研究人員提出免疫治療應(yīng)該在放療之后實(shí)施。其中一個(gè)理論是如果沒(méi)有放射線產(chǎn)生腫瘤抗原，并且打破此前已經(jīng)存在的腫瘤免疫耐受，那么免疫治療的療效可能不會(huì)充分發(fā)揮。而另一方面，在免疫治療后實(shí)施SABR確實(shí)存在一定優(yōu)勢(shì)：在接受SABR之前激活抗原呈遞細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞能夠讓這些細(xì)胞準(zhǔn)備好對(duì)放療產(chǎn)生的腫瘤抗原做出應(yīng)答。同時(shí)，在接受SABR治療時(shí)，腫瘤細(xì)胞微環(huán)境內(nèi)存在被激活的免疫佐劑也能夠讓SABR療效最大化。
比如，在適應(yīng)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移免疫治療中，SABR作為后續(xù)治療，能夠干預(yù)腫瘤部位的免疫應(yīng)答。相反，治療性腫瘤疫苗療法可能就需要SABR先釋放腫瘤抗原，從而激活抗原呈遞和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞。
目前，很難使用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室檢查或影像學(xué)檢查方法明確患者的療效，并且使用傳統(tǒng)臨床終點(diǎn)，如腫瘤可切除率，腫瘤應(yīng)答情況，無(wú)病生存率和/或總生存率評(píng)估ISABR的療效可能無(wú)法獲得準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。推薦使用能夠早期證實(shí)或反映免疫系統(tǒng)激活的免疫學(xué)相關(guān)生物標(biāo)記物來(lái)評(píng)估ISABR的療效。
免疫聯(lián)合放療的概念并不新奇，許多研究已經(jīng)表明這種聯(lián)合治療方法不僅可行，且非常有效。為了明確“ISABR”的療效，目前已經(jīng)有部分臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，盡管在幾年內(nèi)可能得不到研究結(jié)果，但我們相信放療聯(lián)合免疫治療的優(yōu)勢(shì)才剛剛開(kāi)始顯現(xiàn)，未來(lái)必將前途無(wú)量。
參考文獻(xiàn)： Chang JY. et al. Immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy（ISABR）：a curative approach. Nat Rev Clin Oncol. 13(8):516-24（2016）
來(lái)自MD安德森的科研人員制造了一個(gè)臨床前腫瘤模型，研究同源基因宿主反復(fù)接受抗鼠PD-1抗體后，體內(nèi)傳代Kras突變、P53缺失的鼠肺癌細(xì)胞抗PD-1治療抵抗的情況。不僅揭示了抗PD-1抗體治療抵抗的機(jī)制，還證實(shí)局部放射治療能夠?qū)箍筆D-1抗體治療抵抗。該文章于2016年11月7日在線發(fā)表在Cancer Research上。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果
抗PD-1治療抵抗的機(jī)制
親代腫瘤細(xì)胞和抗PD-1治療抵抗腫瘤細(xì)胞中PD-L1表達(dá)沒(méi)有差異。
既往實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明腫瘤組織內(nèi)PD-L1抗體表達(dá)與抗PD-1治療應(yīng)答有關(guān)，本動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明親代腫瘤細(xì)胞和抗PD-1治療抵抗腫瘤中PD-L1表達(dá)沒(méi)有差異，因此抗PD-1治療抵抗腫瘤細(xì)胞顯型與PD-L1表達(dá)無(wú)關(guān)。
抗PD-1治療抵抗腫瘤細(xì)胞中MHC復(fù)合體表達(dá)下調(diào)。
I類主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）分子表達(dá)下調(diào)是腫瘤逃逸的主要機(jī)制，這一通路被認(rèn)為是抗PD-1治療抵抗的最可能的機(jī)制之一。研究人員測(cè)量了體內(nèi)樣本和體外樣本親代和抗PD-1治療抵抗腫瘤細(xì)胞內(nèi)的I類MHC（H-2Kb和H-2Db）和II類MHC（I-A/I-E）的表達(dá)。體內(nèi)腫瘤樣本測(cè)量結(jié)果顯示未經(jīng)治療的治療抵抗腫瘤細(xì)胞H-2Kb顯著低于未經(jīng)治療的親代腫瘤細(xì)胞?？筆D-1治療可能會(huì)增加親代腫瘤細(xì)胞H-2Kb的表達(dá)，但在治療抵抗腫瘤細(xì)胞內(nèi)沒(méi)有這種效果。治療抵抗腫瘤細(xì)胞內(nèi)β微球蛋白（I類MHC分子的重要組成部分）也下調(diào)。除此之外，CD11b+Gr1+細(xì)胞等腫瘤浸潤(rùn)抗原呈遞細(xì)胞表達(dá)的H-2Kb和H-2Db水平也更低，進(jìn)一步證實(shí)了治療抵抗腫瘤內(nèi)I類和II類MHC復(fù)合體表達(dá)下調(diào)也與抗PD-1治療抵抗有關(guān)。
抗PD-1治療抵抗腫瘤細(xì)胞內(nèi)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)減少，功能也降低。
抗腫瘤應(yīng)答與浸潤(rùn)到腫瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞的數(shù)量和表型有關(guān)，診斷時(shí)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）越多，預(yù)后越好?？筆D-1治療能夠顯著增加親代腫瘤細(xì)胞內(nèi)的IFN-γ產(chǎn)生的CD4+和CD8+TILs（兩種重要的抗腫瘤輔助細(xì)胞或效應(yīng)T細(xì)胞），但在治療抵抗腫瘤細(xì)胞中沒(méi)有這種效果?？梢?jiàn)，抗PD-1治療抵抗腫瘤的抗腫瘤免疫應(yīng)答有缺陷。
放療能夠?qū)箍筆D-1治療抵抗
放療能夠增加I類MHC的表達(dá)，從而對(duì)抗抗PD-1治療抵抗。
放射線能夠顯著增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)的H-2Db和H-2Kb的表達(dá)，但不會(huì)增加I-A/I-E的表達(dá)?？筆D-1治療對(duì)與抗PD-1治療抵抗的腫瘤無(wú)效，但放療本身能夠顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，放療聯(lián)合抗PD-1治療對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用優(yōu)于單用放療或單用抗PD-1治療。
放療聯(lián)合抗PD-1治療能讓腫瘤消退，增加被照射和未被照射的腫瘤細(xì)胞內(nèi)的CD8+T細(xì)胞數(shù)量。
在將腫瘤細(xì)胞植入在兩個(gè)不同位置（原發(fā)腫瘤植入后10天，植入次級(jí)腫瘤，抗PD-1治療在第14天開(kāi)始）的親代腫瘤模型中，抗PD-1治療不僅顯著抑制了原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)，還減少了同步轉(zhuǎn)移肺癌病灶數(shù)量，但對(duì)大原發(fā)腫瘤沒(méi)有影響。對(duì)于原發(fā)腫瘤，抗PD-1治療聯(lián)合放療不僅顯著抑制了原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)，還能顯著控制未被照射腫瘤的生長(zhǎng)，減少肺癌同步轉(zhuǎn)移。8只小鼠中，2只小鼠的腫瘤經(jīng)放療聯(lián)合抗PD-1治療后完全緩解，幸存的小鼠再次被植入同樣的腫瘤細(xì)胞后沒(méi)有發(fā)病，表明抗腫瘤記憶已經(jīng)形成。兩種治療方法聯(lián)合使用能夠進(jìn)一步增加照射和未照射腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞毒性效應(yīng)CD8+T細(xì)胞數(shù)量，提高系統(tǒng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。
放療通過(guò)激活I(lǐng)FNβ/IFNAR-MHCI類通路讓腫瘤對(duì)抗PD-1治療敏感。
放療能夠產(chǎn)生I型干擾素（IFN），從而增加Ｉ類MHC表達(dá)和抗原呈遞。研究人員發(fā)現(xiàn)在抗PD-1治療抵抗的腫瘤模型中，放射線增加的是IFNβ，而不是IFNγ。研究人員為抗PD-1治療抵抗模型給予放療和抗PD-1治療的同時(shí)，還給予了抗FNAR1抗體，發(fā)現(xiàn)阻斷了IFNβ通路后，與單純放療相比，放療聯(lián)合抗PD-1治療不再進(jìn)一步抑制腫瘤生長(zhǎng)，表明放療通過(guò)激活I(lǐng)型IFN信號(hào)抑制抗PD-1治療抵抗。
該試驗(yàn)使用的模型是第一個(gè)與PD-L1表達(dá)但對(duì)抗PD-1/PD-L1免疫治療抵抗的肺癌患者相關(guān)的抗PD-1治療抵抗臨床前試驗(yàn)?zāi)Ｐ?。人肺癌的KRAS致癌基因和腫瘤抑制基因TP53突變非常常見(jiàn)，而本實(shí)驗(yàn)的小鼠模型與人肺癌類似，也具有P53和KRAS突變。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抗PD-1治療抵抗腫瘤細(xì)胞中TILs數(shù)量低，浸潤(rùn)少，且β2微球蛋白（β2M）下調(diào)均與此前的臨床試驗(yàn)結(jié)果相符。試驗(yàn)結(jié)果表明抗PD-1治療抵抗的機(jī)制與抗原呈遞通路缺陷有關(guān)，試驗(yàn)同時(shí)也證實(shí)了放療除了能夠提高局部控制率，還能有助于激活系統(tǒng)免疫反應(yīng)，進(jìn)而抑制抗PD-1治療抵抗。
參考文獻(xiàn)：Xiaohong Wang, et al. Supression of type 1 IFN signaling in tumors mediates resistance to anti-PD -1 treatment that can be overcome by radiotherapy.
http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2016/11/05/0008-5472.CAN-15-3142
聯(lián)系客服
