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沒(méi)錯(cuò)，又雙叒叕是腸道菌群！
在生物科研圈，腸道菌群自帶熱搜體質(zhì)這個(gè)事大家同意吧，而且與之捆綁的都是諸如代謝、穩(wěn)態(tài)此類的熱門話題。
就宿主代謝穩(wěn)態(tài)這方面而言，不得不說(shuō)，咱們之前的路還是走窄了——有關(guān)腸道菌群的大多數(shù)研究都集中于大腸或糞便上[1-2]。然而，腸道的其他區(qū)域，尤其是消化吸收功能與微生物群組成比較獨(dú)特的回腸，在調(diào)控腸道微環(huán)境、生理代謝以及免疫穩(wěn)態(tài)中也發(fā)揮了至關(guān)重要的作用[3-4]。
這不，美國(guó)加州大學(xué)的Amir Zarrinpar團(tuán)隊(duì)慧眼如炬，針對(duì)回腸微生物群及其晝夜節(jié)律對(duì)宿主代謝健康的影響這一問(wèn)題展開(kāi)了系統(tǒng)研究，并在《細(xì)胞報(bào)告》雜志上發(fā)表重要成果，揭示了飲食和進(jìn)食時(shí)間影響小鼠回腸微生物群組成及轉(zhuǎn)錄組晝夜節(jié)律的機(jī)制[5]。
這項(xiàng)研究指出，飲食誘導(dǎo)的肥胖（DIO）會(huì)破壞回腸微生物群組成及轉(zhuǎn)錄組的晝夜節(jié)律，而限時(shí)進(jìn)食（TRF）對(duì)這種被擾亂的節(jié)律具有糾正作用，并能增加胰高血糖素樣肽-1（GLP-1，刺激胰島素分泌，可通過(guò)中樞性食欲抑制減少進(jìn)食量，從而達(dá)到降血糖和減肥等作用）釋放，恢復(fù)回腸膽汁酸池以及法尼醇 X 受體（FXR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些研究發(fā)現(xiàn)為TRF對(duì)宿主代謝健康的益處提供了實(shí)質(zhì)性證據(jù)。
不同飲食和進(jìn)食模式對(duì)回腸微生物群組成及節(jié)律性振蕩的影響
TRF是將進(jìn)食時(shí)間限制在小鼠活躍期（黑暗條件下）8-10小時(shí)內(nèi)的一類喂養(yǎng)模式，對(duì)宿主代謝健康頗有益處。據(jù)報(bào)道，TRF可減少肥胖和炎癥，改善葡萄糖耐受及膽固醇穩(wěn)態(tài)，還能逆轉(zhuǎn)已有的代謝綜合征[6-7]。
然而，TRF對(duì)宿主代謝益處的機(jī)制始終沒(méi)有得以闡明。不過(guò)，既然要探尋飲食對(duì)代謝健康的影響，那就跳不過(guò)腸道微生物群這一步。
既往研究證據(jù)顯示，腸道微生物群及其次級(jí)代謝產(chǎn)物的晝夜節(jié)律對(duì)于外周生物鐘的調(diào)控與肝腸代謝調(diào)節(jié)因子的節(jié)律性表達(dá)（維持葡萄糖、膽固醇、脂肪酸穩(wěn)態(tài)以及宿主代謝健康）都是必要的[8]。
但問(wèn)題是，飲食對(duì)腸道微生物群落動(dòng)力學(xué)的改變能否通過(guò)晝夜節(jié)律而影響宿主代謝？
綜合以上信息，Zarrinpar團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了三種喂養(yǎng)模式：正常飲食組（NA），自由高脂飲食組（FA）以及限時(shí)高脂飲食組（FT），并于每天不同時(shí)間點(diǎn)收集各組小鼠的回腸樣本，以研究飲食和進(jìn)食時(shí)間對(duì)回腸微生物群晝夜節(jié)律的影響。
研究設(shè)計(jì)與樣本收集示意圖
結(jié)果顯示，高脂飲食降低了回腸微生物群的α-多樣性和β-多樣性；FA與FT組小鼠回腸的微生物群組成差異較小，說(shuō)明飲食種類比進(jìn)食模式更能影響回腸微生物群組成。
對(duì)于回腸微生物群的晝夜節(jié)律性，研究人員發(fā)現(xiàn)，在FA組小鼠回腸中，保持節(jié)律性振蕩的菌群豐度不到NA組小鼠的一半，而FT組小鼠則顯示出與NA組小鼠相似水平的周期性波動(dòng)，這初步表明TRF能夠改善被高脂飲食擾亂的回腸微生物群的晝夜節(jié)律。
不同喂養(yǎng)模式下小鼠回腸微生物群中周期性變化的擴(kuò)增子序列變異和總數(shù)比例
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，乳酸菌僅在高脂喂食條件下具有節(jié)律性，其豐度在小鼠活動(dòng)期間（黑暗階段）顯著降低；雖然光照階段的乳球菌豐度在兩種高脂喂食條件下相差不大，但只有FT組的表現(xiàn)出了節(jié)律性，葡萄球菌和鏈球菌在FT中也有明顯的節(jié)律性。
由此可見(jiàn)，TRF確實(shí)能夠恢復(fù)或維持回腸微生物群的晝夜節(jié)律。
在屬水平上特定細(xì)菌的相對(duì)豐度，“@”表示特定喂養(yǎng)條件下的腸菌節(jié)律性
研究報(bào)道，腸道微生物群的晝夜節(jié)律會(huì)影響肝臟轉(zhuǎn)錄組[9]，淺推一下，回腸轉(zhuǎn)錄組是否也會(huì)受此影響？
結(jié)果顯示，與NA相比，F(xiàn)A中周期性轉(zhuǎn)錄本顯著降低，并通過(guò)誘導(dǎo)周期性基因向光照階段相移而破壞了它們的晝夜節(jié)律。
相反，FT不僅維持了與NA相似的轉(zhuǎn)錄本水平，還部分恢復(fù)了被高脂飲食擾亂的轉(zhuǎn)錄本的相位，表明回腸微生物群周期性動(dòng)力學(xué)與TRF對(duì)宿主外周生物鐘晝夜節(jié)律的維持有關(guān)。
周期性基因的相位分布
此外，F(xiàn)A破壞了回腸中諸多晝夜節(jié)律性基因，包括Rev-erb，Per3，Clock，Bmal1，Cry1，Cry2，Ppara和Nfil3，而這些基因在FT中變化不大。
由此可以推測(cè)，TRF改善小鼠肥胖和代謝失調(diào)可能與其維持回腸晝夜節(jié)律、生物鐘基因的周期相位以及腸道動(dòng)態(tài)相關(guān)。
晝夜節(jié)律性基因表達(dá)雙圖
那么，TRF是如何通過(guò)維持回腸微生物群的晝夜節(jié)律而對(duì)腸道代謝信號(hào)通路產(chǎn)生影響的呢？
研究人員發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A條件下，胰高血糖素原基因Gcg（GLP-1前體）和編碼GLP-1的基因Dpp4的表達(dá)水平均明顯降低，并喪失了晝夜節(jié)律性，而TRF不僅恢復(fù)了Gcg和Dpp4的表達(dá)水平，還能維持二者的晝夜節(jié)律。
不同喂養(yǎng)模式對(duì)GLP-1信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響
除此之外，高脂飲食破壞的膽固醇穩(wěn)態(tài)、膽汁酸池以及膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)和再吸收的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也能被TRF逆轉(zhuǎn)。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究充分闡明了回腸微生物群組成及轉(zhuǎn)錄組晝夜節(jié)律對(duì)宿主代謝健康的重要作用，在動(dòng)物水平上為限時(shí)進(jìn)食的代謝益處提供了科學(xué)依據(jù)，也拉開(kāi)了回腸在腸道菌群研究舞臺(tái)中閃亮登場(chǎng)的帷幕！
都聊到這兒了，有沒(méi)有身先士卒的勇士，想跟奇點(diǎn)糕一樣試試效果呢？8-10小時(shí)內(nèi)完成進(jìn)食，堅(jiān)持一個(gè)月應(yīng)該不難……吧？咳咳，健美又健康，一舉兩得哎！
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參考文獻(xiàn)：
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9. Manella G, Sabath E, Aviram R, et al. The liver-clock coordinates rhythmicity of peripheral tissues in response to feeding. Nat Metab. 2021;3(6):829-842.
本文作者丨夏 天
責(zé)任編輯丨代絲雨
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